аырыбы: Холинергиялы заттар: Холиноблокаторлы заттар.

Ф КГМА 1-8-21/02

МУ «Организация методической работы в соответствии с ГОСО 2006 года» от 04.07.2007 г

КАРАГАНДЫ МЕМЛЕКЕТІ МЕДИЦИНАЛЫ АКАДЕМИЯСЫ

ЖАЛПЫ ФАРМАКОЛОГИЯ КАФЕДРАСЫ

Д Р І С

олинергиялы заттар. Холиноблокаторлы заттар.

Мамандыы 051301 – Жалпы медицина

ртіп Far-1 2213 Фармакология - 1

П курс

аыт - 1 саат

 

араанды- 2008

 

Кафедраны дістемелі жиналысында бекітілген

« 05 » 05 2008 ж. № 19 Хаттама

 

Кафедра мегерушісі _______________ С.К. Жаугашева

 

 

 

аырыбы: Холинергиялы заттар: Холиноблокаторлы заттар.

Масаты:Холинергиялы дрілік заттарды фармакокинетикалы сипаттамалары мен

фармакодинамикалы ерекшеліктерін.

 

 

Дріс жоспары:

 

1. Холинорецепторлар туралы тусiнiк. Холинорецепторларды турлерi.

2. Ацетилхолиннi М-холинорецепторлармен байланысуыны молекуляр­лы механизмдерi.

3. Ацетилхолиннi Н-холинорецепторлармен байланысуыны молекуляр­лы механизмдерi.

4. Холинергиялы синапстара сер ететiн дрi-дрмектердi жiкте­луi.

5. М-холиномиметиктер. Фармакологиялы серi. Колданылуы. Токси­калы серi. Улануларды емдеу.

 

Холинотропты заттар - ацетилхолининнi атысуымен бiрге журетi жуйке импульстарыны тараулына эсер етедi. Ацетилхолин хо­линергиялы нейрондарды цитоплазмасында ндiрiледi. Ол цитоплаз­матикалы холинацетилазаны /холинацетилтрансферазаны/ серi ар­кылы нейронденесинде, сондай - а жуйке талшытарыны цитоплазма­сында холиннен жэне сiрке ышылынан тузiледi /бул жерден эрi арай аксонны /цитоплазмасына/ туседi. Ацетилхолин АТФ-пен неме­се нейропептидтармен комплекс тузiп , синаптикалы кпiршiктерде орналасады. Буларды эрайсында ацетиххолиннi бiрнеше мындаан молекулары болады. Жуйке импульстарыны эсерi арылы кпiршiктер пресинаптикалы мембрананы iшкi беттерiне жабысады жэне оларды урамындаы ацетилхолинннi блiгiн /квантын/ синапстык санылауа боссатып шыарады, одан кейiн ол холинорепторлармен эсерлеседi. Темекi жапыратарыны урамындаы никотиннi алкалоиды немесе му­хоморды уына - мускаринге сезiмталдыы жоары М-жэне Н-холиноре­цепторларды ажыратамыз. М- жэне Н-холинорецепторлар негiзiнде постсинапсты орналасан. М-холинорецепторлар эффекторлы муше­лердiн постсинаптикалы мембранасында постганглионарлы холинерги­ялы (парасимпатикалы) талшытарды штарында, сондай-а вегета­тивтi ганглийлердi нейрондарында, орталы жйке жйесiнде /бас ми ыртысында, ретикулярлы формацияда/ орналасады. Фармакология­лы заттара сезiмталдылыы эр турлiлiгiмен крiнетi, орналасуы эр турлi М-холинорецепторларды гетерогендiлiгi тужырымдалан. Бiр-бiрiнен ажыратылаты эр турлi сигналды механизмдердi бел­сендiлендiру кабилеттiлiгiмен, 5 варианты блемiз. Бул ажыратау фосфатидилинозитолдарды ыдырауымен, аденилатциклазаны тежеумен, бiр калийды каналдарды ашыумен /журекшелерде бас ми нейрондар­дында/ текiншiлерiн жабу жэне таыда баса механизмдер байланасты.

М-холинорецепторлара эсер ететiн заттарды негiзгi эсерi постси­наптикалы М2- жэне М3-холинорецепторлармен эсерлесуiмен байла­холинорецепторларды топшаларын бул таырыпта ысартандытан олар туралы ескерiлмей, сз М-холинотропты препраттар туралы жу­редi. Н-холинорецепторлар ганглионарлы нейрондарды постсиаптика­лы мембранасында барлы преганглионарлы талшытарды уштарында /симпатикалы жэне парасимпатикалы ганглийлерде/, буйрек устi безiнi милы абатында, синокаротидтi айматы ана булшы етерiнi аятама табашаларында жэне орталы жуйке жуйесiнде болады:

I. М-жэне Н-холинорецепрлара эсер ететiн заттар: М-, Н-хо­линомиметиктер: ацетилхолин, карбахолин. М-,Н-холиноблокаторлар: ладды /нейрогипофизде, Реншоу клеткаларында/.Н-холинорецепторлар­ды эр турлi заттарасезiмталдыы бiрдей емес. Мысала: вегета­тивтi ганглийлердi Н-холинорецепторлары ана булшы еттерiнi Н-холинорецепторларрынан ерекшеленедi. Осымен ганглийлердiн тан­даулы тежегiш ганглиоблокатаусыисы заттармен булшы еттi тасымал­дау абилеттiлiгi кураретэрiздес препараттармен тусiндiрiледi. Холинорецепторлар постсинаптикалы жэне пресинаптикалы орнала­сады. Н-холинорецепторларды озуы /стимуляциясы/ ацетилхолиннi босауына эсерiн тигiзсе, М-холинорецепторларды озуы-оны тежейдi.

Холинорецепторлармен эсерлесе отырып жэне оларды конформа­циясын згертiп, ацетилхолин постсинаптикалы мембрананы ткiзгiштiгiн згертедi. Ацетилхолиннi озу эсерi кезiнде натрий иондары клетка iшiне тiп, постсинаптикалы мембрананы деполяри­зациясына экелiп сотырады. Бiрiншiден бул белгiлi денгейге дейiн жетiп , эсер ету потенциалын генерациялайтын орныты синапсты потенциалмен крiнедi. Синаптикалы аймапен шектелген жергiлiктi озу клетканы букiл мембранасына таралады. Сигналды тасымалдауда М-холинорецепторларды озуы кезiнде "екiншiлiк тасымалдаушылар" манызды роль атарады: цАМФ, 1,2-диацилглицерол, инозитол (1,4,5)трифосфат. Тасымалдаушы ретiнде сондай-а циклдык гуанозин 3,5-монофосфат /цГМФ/ атысады. Соны жадайда М-холиномиметик­тердi эсерiнен цГМФ-н урамы улаяды. М-холиноблокатор – атропин - бул эсердi алдын ала ескертедi.

Ацетилхолиннi эсерi те ыса ойткенi ол ацетилхолинэстера­за ферментiмен гидролизге ушырайды немесе синаптикалы саылаудан диффузияланады. Ацетилхолиннi гидролизi кезiнде тузiлетiн холин, едеу млшерде /50%/ пресинаптикалы аятамалармен усталынады да цитоплазмаа тасымалданады, ол жерде айтадан ацетилхолин биосин­тезiне олданылады.

Холинотропты заттарды холинопозитивтi /тiкелей жэне тiкелей емес холиномиметиктер/ жэне холинонегативтi холиномиметиктер зат­тара блемiз. Ацетилхолинэстераза ферментiн тежеу ушiн антихо­линнэстеразды заттар олданылуы мумкiн. Осындай заттарды класси­фикациясыны негiзгi - оларды эсерiнi белгiлi бiр холинорецеп­торлара баытталандыы болып табылады. Осы аидаа байланысты холинергиялык синапстара эсер ететiн препарататтар тмендегiдей жуйеленуi мумкiн:

I. М-жэне Н-холинорецепрлара эсер ететiн заттар: М-, Н-хо­линомиметиктер: ацетилхолин, карбахолин. М-,Н-холиноблокаторлар: циклодол.

2. Ацетилхолинэстеразды заттар: физостигмина салицилат, га­лантамина гидробромид, прозерин, орнид.

3. М-холинорецепрлара эсер ететтiн заттар. М-холиномиметик­тер /мускариномиметикалы заттар/. Пилокарпина гидрохлорид, ацек­лидин.

М-холиноблокаторлар /антихолинергиялы, атропин тэрiздес заттар/: атропин сульфаты, платифиллина гидротатртат, скополамин­на гидробромид, метацин.

4. Н-холинорецепрлара есер ететiн заттар Нхолиномиметиктер /никотиномиметикалы заттар/: цититон, лобелин гидрохлорид. Н-хо­линорецепрларды немесе олармен бойланысты ионды каналдын блока­торы.

ГАНГЛИОБЛОКАТУШЫ ЗАТТАР

бензогексоний, пентамин, гигроний, пирилен, арфонад

КУРАРЕТЭТIЗДI ЗАТТАР /шеткерi эсердi иорелаксанттары/

тубокураринi хлоридi , панкурония бромидi, пипекурония бромиидi,

дитилин, анатруксоний

ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫ ЗАТТАР ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫ ЗАТТАРДЫ ТIКЕЛЕЙ ЖНЕ ТIКЕЛЕЙ ЕМЕС ДЕП 2-ГЕ БІЛЕМIЗ

Осы топтарды эркайсысын М- немесе Н-холинорецепрлара есер етуiне байланысты топшашара бледi. Эр топшада 5 валенттi жне 3 валенттi азоты заттарды ажыратамыз. 5 валенттi бар заттарда 4 ва­ленттi кмiртегi атомдарымен толтырылан, ал бесiншiсiне андай да ышылды олдыы жайгасан. Бндай заттар /оларды 4 iшiлiк осылыстар деп атайды/ организмнi рН суйы ортасында диссоциа­цияа ушырайды. Олар майларда аз еридi, сонндытан асазан iшек трактiсiнде нашар сiiрiледi жэне гематоэнцефальдiк барьерден на­шар тедi. Іурамында 3 валенттi бар заттар организмде диссоциа­цияланбайды, оларды майларда еритiн толы молекулалары асазан iшек трактiсiнен ана жеiл тедi, ал аннан /улпалар/ гистоге­матикалы барьер арылы - тканьдера тедi. Сондытан орталы есерлердi алу ушiн, ушiншiлiк осылыстар таайындайды, ал шеткерi эсерлер ушiн - тртшiлiк осылыстар.

ТIКЕЛЕЙ ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫ ЗАТТАР

Бул ацетилхолиннi эсерлерiн ауыстытыратын заттар, жне зi сияты холинорецепторларды белсендiлейдi. Оларды серi ушiн жуй­ке импульсi де, ацетилхолин де керек емес.

М1- , М3- жне М5-холинорецепрларды озуы кк жтел токси­нiне сезiмталдыы жо Gs протеин жне С фосфолипазаны атысумен журетiн фосфатидилинозитолды гидролизiнi улаюына келiп соады. М2- жне М4-холинорецепрларды озуы кк жтел токсинiне сезiмтал, Gi протеиннi атысуымен бiрге журетiн, аденилатцикла­заны тежелуiмен бiрге болады. Журекшелер миокардында жне бас ми дiгегенiнi нейрондаранда М2-холинорецепторларды озуы G-проте­индерiнi суббiрлiктерiнi белсенуiне келiп соады, булар арахи­дон ышылынын блып шыаратын А2-фосфалипазасын белсендi, арахи­дон ышылы калий каналдарын ашатын липоксигеназаны серiнен ме­таболитке кайналады:К+ клетканы тез арада тастап, клеткалы мемб­рананы гиперполяризациясы болдырады. Баса калий каналдары М-холинорецепрларды белсену кезiнде С-фосфолипазаны ккжтел токсинiне сезiмталдыы жо Gs-протеиннi атысумен бiрге К+-дi шыуына кедергi жасап жабылады. Бул мысала: бас ми ыртысыны нейрондарында жне гиппокампта тедi. Баска сзбен айтанда, ртурлi холинорецепрларды активациясы эффекторлы мушелердi ыз­метiнi згеруiне келетiн емес iшкiклеткалы жне иеибранды про­цесстермен бiрге журедi. Осыан байланысты бур мушеде М-холиноре­цепрларды бiрнеше варианты болуы мумкiн.

М-ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫ ЗАТТАР:

А. Асказанны iшектi бронхтарды жатырды, цилиарлы булшы етердi сфинктерлерiнi жазы булшы етерiнi жиырылуына келедi.

Б. Сiлекей, бронхиальды, жас, тер, асазан бездерiнi секре­циясын жоарылатады.

В. Атриовентрикулярлы туйiнде озуды тунiнi баяулауын, журектi автоматизмiнi жне оздырыштыыны тмендеуi не ке­ледi.

М-холиномиметиктерге арай тадаулы сер ететiн алкалоид мускарин - М-холиномиметиктерге "эталон" ретiнде ызмет етедi. Мухоморларды урамында болатын мускарин жедел лануларды себебi болуы мумкiн.

Медициналы практикада: М-холиномиметиктерден кбiнесе ушiншiлi аминдерге жататы, пилокарпин жне ацеклидин - шiлiк аминдерге жататын карбахолин жне бетанохол кеiнен олданылады.

Пилокарпин - алкалоид Бразилияда сiрiлетiн /Pilocarpus pinnatifokius jaborandi/ сiмдiгiнен алынады. Медициналы практи­када пилокарпин гидрохлоридiн олданылады. Синтетикалы жолмен алынан; метилимидазол келi болып табылады. Тiкелей М-холиноми­метикалы сер етедi. Вегетативтi холинергиялы жуйкелердi тiтiркендiргенде байалатын серлер шаырады. Пилокарпин шеткерi М-холинорецепторларды оздырады, ас орыту жне бронхиальды без­дердi секрециясы кушеюiн шаырады, тер блiнудi тез жоарла­уын, кз карашыыны кiшiрейуi/iшкi кз ысымыны тмендеуiмен жне кз тканьдерiнi трофикасыны жасаруымен бiрге журедi/, бронхтарды, iшектердi, т абыны жне куйыты жатырды жазы булшы ттерiнi тонусыны жогарлауына келiп соады. Пилокарпин анагонистерi атропин жне баса М-холинолитикалы заттар болып табылады.

Iшке кабылдаанда пилокарпин тез сiнiрiледi, бiра оны арылы белгiлемейдi. Медициналы практикасында глаукоманы емдеу ушiн кз тамшылары турiнде олданылады. Резорбтивтi сер ушiн оны олданбайды.

Таблица 1. М-Холиномиметикалыі заттарды классификациясы

Тiкелей холиномиметиктер	Тiкелей емес	холиномиметиктер
М-холиномиме-Н-холинолитиктер тиктер	Іайтымды	Іайтымсыз
Ушiншiлiк Ушiншiлiк	Ушiншiлiк
Пилокарпин Лобелин Ацеклидин Цитизин Анабазин Тртiншiлiк Тртiншiлiк Карбахолин Карбахолин Бетанехол	Физостигмин Галантамин Аминостигмин Тртiншiлiк Прозерин Оксазил	Армин Пирофос

 

АЦЕКЛИДИН - тiкелей сер ететiн синтетикалы М-холиномиметик. Химиялы урылымы бойынша ацеклидин 3 оксихинуклидин жатады. Ол ушiншiлiк негiз болып табылады, ацеклидиннi гистогематикалы, сндай-а гематоэнцефалиттiк /барьерден/ коранжыстан тiуiн ам­тамасыз тедi. Организмге енгiзгенде холинергиялы жуйкеленуi бар мушелердi ызметтерiнi кушеюiн шаырады. Препараттарды сiресе куы жне жатыр, iшектi жиырылуын кушейтетiн жне жоарлататын абилеттiлiгi ерекше крiнген. Жоары дозалар абылдаанда бради­кардия, артериялы ысымны тмендеуi, сiлекей блiнуiнi кушеюi, бронхоспазм байалады. Препарат куштi миотикалы сер етедi: кз арашыыны кiшiреюi, iшкi кз ысымыны тмендеуiмен бiрге жу­редi.

Препарат р турлi енгiзу жолдарында жеiл сiнiрiледi, сон­дай-а конъюктивальды апшыа тамызанда, жергiлiктi жне сры­луып сер ету ушiн олданылады. Ацеклидиндi глаукомада, сондай-а уы, жатыр, асазан - iшек трактiсiнi тонусы нашарлаанда ол­данады.

Терапевтикалы дозаларда препарат жасы абылданады. Доза шектен тыс асып кеткенде немесе жоары жке сезiмталды кезiнде: сiлiкей ау, терлегiштiк, iш ту жне басада холинореактивтi жу­йелердi озуымен байланысты тузiлiстер де байкалады. Бул тузiлiстер атропин, метацин немесе баса холинолитиктер жiберген­де жойылады.

КАРБАХОЛИН - химиялы урылысы жне фармакологиялы асиет­терi бойынша ацетилхолинге жаын, белсiндiлiгi жоары жне холи­нэстеразамен гидролизденбейтiн боландыктан узаыра сер етедi. Препаратты туратылыы оны тек ана сырта емес сондай - а iшке колдануа мумкiндiк бередi. Ауыз арылы жне сырта абылдаанда препарат тез сiiрiледi.

Карбахолин куытын жне iшектi булшы етерiнi тонусын жоаралатады. Карбахолиндi кей кездерi кздi iшкi кысымы ктерiлгенде олданады /глаукомада/.

БЕТАНЕХОЛ - нештi тменгi сфинктерлерiнi тонусынi жоар­лату шiн, сересе жас балаларда кездесетiн ауiптi асазан /не­ме/ рефлюксiн болдырмау немесе жою ушiн олданылады: асазандаы ышыл заттарды нешке тусуi, тыныс алуды рефлекторлы тежелуiне немесе тотауына да кеп сотырады.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫІ ЗАТТАР

Н-холинорецепторларды белсендiлендiретiн заттарды Н-холино­миметиктер деп атайды. Бул топа алкалоидтар: никотин, лобелин, цитизин жне анабазин жатады. Лобелин жне цитизин - алкалоидтар мышатник немесе ракитник жне дутлой лобелин осiмдiктерiнiн алы­нады.

Анабазин - жергiлiксiз ежовниктi алкалоиды. Никотин - те­мекi жапыратарыны урамында болатын алкалоид, ол адам темекi тартанда организмге туседi. Ол симпатикалы жне парасимпатика­лы ганглийлердi буйрек устi безiнi мылы абатын активтейдi, жне орталы жуйке жуйесiнi ызметiнi бузылуына келедi. Буйрек устi безiнi милы абатыны жне симпатикалы ганглийлердi озуы, шеткерi тамырларды ысылуына келедi, ол кптеген муше­лермен тканьдердi ан айналымыны бузылуына, гликогенолизге келiп соады. Жасспiрiле кезден темекi шегу атеросклерозды ар­териальды гипрертензиясыны, журектi ишемиялы ауруыны ерте да­муына себепкер болаты кауiптi факторына жатады. Парасимпатикалы ганглийлердi белсендiленуi бронхтарды жазы булшы етерiнiнi тонусыны жоарлауына, бронхиальды бездердi секрециясы жоарла­уына жне тыныс алу мушелерiнi ауытуларыны дамуына келедi /бронхиттер, пневмония, астма/. Парасимпатикалы ганглийлердi белсендiлену ышыл асазан слiнi секрециясын жоарылатады, бул гликогенолиз жне анда ант денгейiнi жоарлауы салдарынан бо­латын тбеттi нашарлауымен бiрге журедi жне асазанны, "-елi iшектi кiлегей абыына сер ететiн факторларды кушейтiп, асазанны жара ауыруыны дамуына себепкер болады.

Орталы жуйке жуйесiнде никотин ацетилхолиннi, норадрена­линнi, серотониннi жне сай келетiн нейрондарды уштарындаы баса да медиаторларды болуына жне босанып шыыуына бiрдей сер етпейдi. Бул орталы жуйке жуйесiнi ызметiнде /кбiнесе естi нашарлатады/, сондай - а миды гипоталамикалы урылымдарымен реттелетi эндокриндi жуйенi белсiндiлiгiнен болады. Осыны нтижесiнде соматотропты гормонны, гонадотпропиннi секрециясы­ны азаюынан жасспiрi М-дердi жынысты дамуы жне физикалы суi нашарлауi мумкiн. Никотиннi серiнен - никотинге физикалы туелдiлiктi, янi наркоманияны дамуына себепкер болатын эндор­финднрдi босап шыуы жоарылайды. Темекi /тутiнiнi/ татранда организмге канцерогендi заттар - бензипирен туседi де, бронхо­гендi iсiктi дамуына келедi.

Никотин кiлегей абаттарда жне сiрлi абаттарда жасы сiiрiледi. Оны кптеген блiгi организмнi негiзiмде бауырда, сондай - а буйректе жне кпеде залалсыздандырылады.

Никотинмен жедел улананда сiлекейдi кп млшерде белiнуi, журек айну, усу, iш ту байалады. Брадикардия тахикардиямен ауысады. Артериялы ысым жоарылап, демикпе тыныс алуды теже­луiне ауысады. Кз арашытары алашында кiшiрейiп кейiннен кеейедi. Кру, есту сезiмдерi нашарлап, дiрiл пайда болады. Бул жерде кмек крсету негiзi - тыныс алуды амтамасыз етуге баыталады, йткенi адамны луi тыныс алу орталыыны салдану­ынан /паралич/ болады. Никотин уыны организмнен шыыуна, олдан тыныс алдыру уаытын белгiлеу керек.

Никотинмен сзiлмалы улану темекi шегумен байланысты. Бiра темекi тутiнiнi iрамында баса да улы заттар бар екенiн ескеру керек. Сзылмалы улануды белгiлерi ртурлi болады. Тыныс алу жолдарыны кiлегей абаттырыны абыну процесстерi сай келедi. Сiлекейдi кп млшерде блiну байалады. Асазан слдерiнi ышылыы тмендеуi мумкiн. То iшектi залысы жоарылайды.

Темекi шегу денсаулыаа те улкен заым келтiредi. Нико­тиннi терапевтикалы баалылыы жо. Ас тжiрибелi фармакологи­яда заттарды серлерiнi анализi ушiн олданады. Темекi тартуды ке таралуына байланысты никотиннi фармакодинамикасын бiлу ток­сикологиялы кз араста маызы бар. Н-холиномиметиктер арасында дрiлiк заттар ретiнде кейбiр лобелиндi жне цитизиндi олданыла­ды, олар тыныс алуды рефлекторлы серлi оздырыштары болып та­былады. Лобелин химиялы урылысы бойынша ушiншiлiк аминдерге жа­тады. Каротидтi шоырларды рецепторларына холиномиметикалы сер етедi, жне тыныс алу орталыын рефлекторлы турде оздырады. Бас­тапыда артериялы ысым тмендейдi кезбе нерв ганглийлерi жне орталытар белсендiрiледi /одан кейiн жоарлайады/ негiзiнен сим­патикалы ганглийлерге жне буйрек устi безiнi милы абатына оздыру сер еткендктен/. Соы уаыттары лобелин тыныс алуды оздырышы ретiнде те сирек олданылады. Тыныс алу орталыы одан да айын озуы цитизиндi абылдаанда байалады. Н-холиноре­цепторларды оздыруымен байланысты негiзгi сер ету турлерi бо­йынша цитизинг лобелинге усайды. лобелиннен цитизин инфекциялы ауруларда - ан айналымыны жне тыныс алуды тежелуi кезiнде бо­латын коллапсты жне шоты жадайлара олдануа мумкiндiк бе­ретiн прессорлы серiнi болуымен ерекшеленедi. Жоарф концентра­цияларда лобелин жне цитизин Н-холинорецепторларды тежейдi. Ци­тизиннi 0,15 % ерiтiнде цититон тболып табылады /шыырылады/. Екi препаратты да кейбiр кездерi тынвс алуды оздыру ушiн олда­нылады /егер тыныс алу орталыыны рефлекторлы зыштыы саталан болса/. Олардын серi те ысы.

Одан баса 2 алкалоидтi темекi тартудан айыуды жеiлдететi бiратар препараттарды негiзгi компоненттерi ретiнде олданылады /цитизин "Табекс"таблеткаларды урамында болады, лобели "Лобе­сил"таблеткаларды урамында болады/.

ТIКЕЛЕЙ ЕМЕС ХОЛИНОМИМЕТИКТЕР /АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗДЫ, ХОЛИНОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯЛАУШЫ/

Оларды ушiншiлiк жне тртшiлiкке, сондай-а алкалоидтара жне синтетикалы заттара блемiз. Алкалоидтара физостигмин /Physostigma venenosum/ дейтiн Африка сiмдiгiнен алынады /жне галантамин/ Воронов бйшешегiнi жемiстерiнен алынады: Galantus Woronowi/ жатады, синтетикалы заттара прозерин жне аминостиг­мин жатады. Бул препараттар - тек ацетилхолиннi белсендiлiгiн тмендететiн ацетилхолинэстеразаны, сондай-а тек ана ацетилхо­линдi емесанда айналып журетiн баса негiздерi эфирлерiн жне баса да холиннi рделi эфирлерiнi белсендiлiгiн тмендететiн бутирилхолинэстеразаны да афтымды турде тежейдi.

Холинэстеразаны тежелу салдарынан нерв импульсi уаытында босап шыатын ацетилхолин баяу инактивациядланады. Синапста оны тез серiн шаыратынулкен концентрациясы пайда болады. Будан баса аталан препараттардын холинорецепторларды сезiмталдыын ацетилхолинге арттыруа абiлеттiлiгi бар. Олар жуйке импульсi бар кезде ана сер шаыраты боландытан, оларды тiкелей емес холиномиметиктер деп атайды.

Холинэстеразаны айтымсыз тежейтiн заттар болады. "Іайтымсыз сер" деген термин шартты турде ана олданылады, йткенi бул заттар, те баяу болса да, ацетилхолинэстеразаны байланысынан босап шыады. Булара фосфорорганикалы осылыстырыны улкен тобы жатады /ФОС/: армин, пирофос, сондай-а инсектицидтер /хлорофос, карбофос/.

Ацетилхолин медиаторыны инактивациясы негiзiнен фермент ацетилхолинэстераза арылы тедi. Фермент ацетилхолинэстеразадые­деуiр млшерде ацетилхолиннi шыаты жерiндепостсинаптикалы мембранада орналасады /холинергиылы тамшытарды уштарында, озалтыш жуйке тамшытарыны ганглийлерде/. Бул ацетилхолиннi те тез энзиматикалы гидролизiне келедi, ол рi арай холинге жне сiрке ышылына айналады.

Ацетилхолинэстераза ацетилхолинмен 2 аймата серлеседi, зiнi молекуласында анионды жне эстеразады орталытарада. Ани­онды орталыпен электростатикалы куштер арылы о зарядталан ацетилхолтн азотыны тртiншiлiк атомы байланысады, ал эстеразды орталыпен-карбонильдi тобыны кмiртегiсi байланысады.

Холинергиялы таралу, белгiлi денгейде блiнiп шыаты аце­тилхолиннi концентрациясы арым-атынасынан жне ацетилхолинэс­теразаны белсендiлiгiне байланысты екенi кзге крiнедi. Іозуды ткiзудi жеiлдету мумкiндiктерiнi бiрi ацетихолинэстеразаны те­жеу болып табылады. Осы масатпен антихолинэстеразды заттарды олданады. Негiзгi серлерi - бул заттарды олар ацетилхолинэсте­разаны тежейдi де ацетилхолиннi гидролизiне кедергi жасауымен Бул оларды холинорецепторлара айын жне уза сер етуiмен крiнедi. Сондытан, бул препараттар М-, Н-холиномиметиктермен бiрдей сер етедi, бiра ацетилхолинэстеразды заттарды арылы журедi. Блек препараттар /мысалы:прозерин/ тiкелей холиномимети­калы сер етедi/.

Ацетилхолинэстеразаны тежелуi, ацетилхолинмен байланысты, ферменттердi айматарымен заттар серлескенде тедi. Кейбiр пре­параттар анионды жне эстеразды орталытармен /прозерин/ серле­седi, ал басалары тек ана анионды /эдрофоний/ немесе тек эсте­разды орталытармен /фосфорорганикалы осылыстар/ серлеседi. Будан баса антихолинэстеразды заттарды ацетилхолинэстеразамен­байланысунда гидрофобты серлесу маызды роль атарады.

Ацетилхолиннi гидролизiне кедергi жасай тырып, антихоли­нэстеразды заттар оларды мускарино- жне никотинотрiздес сер­лерн кушейтедi. М-холиномиметикалы серi бiратар жазы булшы еттердi жиырылышты белсендiлiгiнi жне тонусыны жоарлауымен крiнедi /кздi кiрнiшiлi булшы етi, бронхтарды, iшек арын трактiсiнi булшы еттерi /. Терапевтикалы дозаларда антихоли­нэстеразды заттар брадикардияны шаырады, журек жумысы тмен­дейдi, журектi ткiзгiш жолдары арылы озуды таралу жылдамдыы баяулайды. Артериялды ысым тмендетейдi. Препаратты улкен доза­ларда енгiзгенде тахикардия болуы мумкiн /журектi жиырылу жесiлiгi тек оны М-холинорецепторларыны озуымен ана байланыс­ты емес, сондай-а симпатикалы ганглийлердi буйрек устi безiнi милы абатыны жне сопаша ми орталытарыны холинорецепторлары­ны озуымен де байланысты/.

Холинергиялы жукеленуi бар бездердi секрециясы, антихолинэстеразды заттар кушейтедi /бронхиальды, асорыту, тер бездерi/.

Никотинтрiздес серлерi вегетативтi ганглийлердi жуйке - булшыкеттi таралуында крiнедi. Аз дозаларда антихолинэстеразды заттар вегетативтi ганглийрерге жне ана булшы еттерiне озу­ды таралуын жеiлдетедi, ал кп дозаларда - тежейдi.

Орталы жуйке жуйесiне антихолинэстеразды заттар аз дозада оздыру серiн бередi. Кп жне токсикалы дозаларда бул заттар орталы жуйке жуйесiн тежейдi.

Антихолинэстеразды препараттарды кздi кейбiр ызметтерiне уыты жне асазан-iшек трактiсiнi моторикасына жне тонусына, жуйке-булшыеттi таралуа жне орталы жуйке жуйесiне сер етуiнi практикалы маызды бар.

Антихолинэстеразды заттар кзге келесiдегi сердi бередi:

А. Радужканы айналма булшы етерiнi М-холинорецепторлары­ны озуымен жне осы булшы еттi жиырылуымен байланысты кз ка­рашысыны ысылуына келедi /шаырады / миоз/.

Б. Iшкi кз ысымы тмендетедi. Бул миозды салдарынан бо­лады. Радужка бул кезде жуарып кетедi, кздi алдыны камерасы­ны бурыштары ашылады, осыан байланысты шлеммов канала фонтанов кеiстiгi арылы iшкi кз суйыктыгыны ауы жасарады.

В. Аккомодациясы ысылуын шаырады /спазм/. Бул жадайда заттар тек ана холинергиялы жуйкеленуi бар кiрпiншелi булшы М-холинорецепторларды тiкелей емес оздырады. Кiрпiкшелi булшы еттi жиырылуы циннов байламын босансытады да. Кз жаынна кру нуктесiне ткталады.

Антихолинэстеразды заттарды iшкi кз ысымен тмендету ка­билеттiлiгi глаукоманы емдеген кезде кеiнен олданылады.

Асазан iшек трактiсiнi озгалыштыына антихолинэстеразды заттар оздырыш сер бередi /холинергиялы жуйкеленудi М- жне Н-холинорецепторлары жне ауэрбахова рiдаi - булшыетаралырiм арылы/. Куыты жиырылышты белсундулугi жне тонусы жоарлай­ды. Бул серлердi уыты немесе iшетi атониася жю ушiн ол­данылады.

Жуйке булшыеттi таралуды жеiлдеуiнi арасында, антихоли­нэстеразды препарттар миастения кезiнде серi жасы крiнедi серi жасы крiнедi, сондай-а антиполяризациялы сер бар кура­ретрiздi заттарды антагонистерi ретiнде крсетедi.

Препаратты тадалуы оларды белсендiлiгiне, тканьдiк ораныстар арылы ту абилеттiгiне, сер ету узактыына,

тiтiркiндiру касиеттерiнi болуымен, улылыымен белгiленедi. Гла­укома кезiнде прозерин , физостигмин олданылады. Галантаминдi бул масатпен олданбайды йiткенi ол тiтiркундiру серiн бередi жне коньюктиваны iсiнуiн шаырады.

ФИЗОСТИГМИН - айтымды серi бар антихолинэстеразды заттар­ды негiзгi келдерi болып табылады. Улкен дозаларда холинэстера­заа сер етуiмен холинорецепторларга тiкелей сер етуi мумкiн. Глаукома кезiнде физостигмин пилокарпинге араанда iшiз ысы­мыны атты тмендеуi келiп сщтырады. /бiрак зде жне аба устi айматы ауырсыну сезiмдерiн жне шаырады /ражужный булшы еттi жиырылуынан/. Осы себептен физостигминдi, пилокарпиннi серi жеткiлiксiз боланда жне жедел глаукома кезiнде олданады.

ГАЛАНТАМИН /НИВАЛИН/ фармакологиялы асиеттiне арай физос­тигминге усас. Галантамин физостигминмен салыстыранда улы серi аз. Гематоэнцефальды барьерден тедi, сонымен байланысты полиоми­елиттен кейiнгi алды сердi емдеудеолданады. Галантамин нерв-булшы ет синапстарында озуды ткiзудi женiлдетедi жне антиполяризациялы серi бар кураретрiздес заттармен нерв-булшы ет ткiзгiштiгiн алпына келтiредi блокталан. Деполяризациялы серi бар заттарды /дитилин/ кушейтедi. Галантамин гидробромидi миастенияда, прогрессивтi булшы ет дистрофиясында, iше жне уы атониясында олданылады.

Антихолинэстеразды зат галантамин холинотоникалы заттармен ланан кезде куштi серi бар антагонист болып табылады.

ПРОЗЕРИН - синтетикалы антихолинэстеразды зат. Перифериялы /шеткерi/ серiне байланысты физостигмин жне галантаминге усас. Гематоэнцефальдi барьерден иын тедi. Миастения аурында, алдын алу жене емдеуде, iшек жне уы атониясында олданылады. Прозе­риндi iшке жне терi астына енгiзедi.

Резорбтивтi серi ушiн пиридостигмин бромид /калимин, мести­нон/ жне оксазил /амбенония хлоридi/ берiледi, янi прозерингу араанда сер етуi уза. Эдрофений /тензилон/ серi те ыса жне антиполяризациялы миорелаксанттарды антагонисi ретинде ол­данады.

Антихолинэстеразды заттармен улану мумкiн. Ол организмге ерекше жоары концентрациялы ацетилхолинмен, сонымен оса холи­норецепторларды тiкелей озуымен байланысты. Фосфорорганикалы осылыстармен /ФОК/ улану жиi байкаладыйтпен олар зiнi липо­фильдi асметiне арай барлы енiзу жолдарында тез сiнiрiледi. /терiгеде енгiзу кезiнде/ жне антихолинэстеразаны уза уаыт те­жейдi. ФОК атарына жататындрiлiк заттар /армин т.б./. Сонымен оса улкен топтаы инсектицидтер жатады. Олар насекомдарды жоюа жне баса турлерi ауыл шаруашылыында олданылады.: /мысалы: фунгицидтер, гербицидтер, дефолианттар/. Инсектицидтер - хлоро­фос, карбофос, дихлофос турiндеке туралан.

ФОК улану крiнiсi интоксикацияны дрежсiне туелдi: орта­лы жне вегетативтi нерв жуйесiнi кызметiн бузады, журеканта­мыр жуйесi бузылады. Ауыр улану кездерiнде булшы еттi жиырылуы, сопор жне кома калпы байкалады, аыры лiмге келедi. Брiмен бурын ФОКы енгiзген жерден алып тастау ажет. Егер ол терi жа­мылысы немесе шырышты абат болса, оны тез арада 3-5 % натрий гидрокарбонат рiтiндiсiмен жуу керек. Асрыту жолдарына бул зат­тар тускен болса, асазанды жуып тазалайды жне адсорбты /сорыла­тын/, лсiз заттарды бередi, сонымен оса сифонды клизма жасала­ды. Олар таралан интоксикацияны жойылуына жадай жасайды. Егер ФОК ана сускен болса, онда оны зрмен блiнуiн жделдету керек /форсировтi диурез кмегiмен/. ФОК-нан тазартылан анны iлайлы дiсi гемосорбция, гемодиализ жне перитониалдi диализ болыпта­былады. ФОЕ-мен улану кезiнде холинолитиктер /атропин, тропацин, атрофен/. Холинорецепторларды блоктап, олар организмдi орайды. ФОК-ны ерекше антагонистерi - холинэстеразаны реактиваторлары болып табылады. Аыры урылымды атарына молекуладаы оксимдi /-NОН/ топтан туратын: дипироксим, изонитрозин жатады. Олар ФОК алдытарымен серлесiп /ацетилхолинэстеразамен байланыскам/, ферменттi босатып жне оны физиологиялы активтилiгiнiн алпына келтiредi.

ДИПИРОКСИМ - трттiк аммоний урылым, ол ОЖЖ-не жаман тедi, перифериялы тканьдерде сер бередi, ал уштiк амин изонитрозин ОЖЖ-не сер етедi, бiра ол лсiз зат.

Мынаны скеру ажет: холинэстеразаны реактиваторлары аце­тилхолинэстеразды бiр белiгiн алпына келтiредi жне оларды серi ошабасталмайды. Осымен байланысты ФОК-мен улану кезiнде холинэстеразды реактиваторлар жне М-холиноблокаторлар тутас осарланан турде олданылады. Холинэстеразды реактиваторлар па­рентеральды берiледi. Кейбiр ажеттi жагдайда оны бiрнеше рет енгiзедi.

 

 

ЭДЕБИЕТТЕР

1. Харкевич Д.А. Фармакология. -М. - 1998.

2. Машковский М.Д. Дрілік заттар. – Харьков- 1998.

3. Машковский М.Д. XX асырды дрілік заттары. - М.- 1999.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиникалы фармакология, фармакотерапия.-М.- 1993.

5. П.В.Сергеев, Н.Л.Ш.Шимановский. Физиологиялы активті заттарды рецепторлары. - 1987 ж.

6. И.Р.Марковский. Фармакология. - 1988 ж.

7. А.Н.Кудрин, А.В.Ряпин. Фармакология лабораториялы сабаына арналан нсау.- М., 1989 ж.

8. С.А. Крыжановский, М.Б. Вититова. Кдіргі аыт олданылатын дрілер. М., 1998 ж.

Баылау сратары: (кері байланысы)

1.Неліктен М-холинорецептоларын кшейтетін заттар кз ішілік ысымды тмендетеді?

2. М-холиномиметиктер ЖЖЖ-а, ан тамыр тонусына, М-а алай сер етеді?

3. Ацеклидин мен пилокарпинні айырмашылыы?

4. Неліктен атропинді глаукомада олдануа болмайды?

5. Атропинні фармакологиялы эффектісін жне олдануа крсетімін крсетііз?

6. Метацин мен платифилинні фармакологиялы ерекшелігін крсетініз?

7. Атропинмен улану, белгілері жне кмек шаралары?

8. Неліктен ацетилхолинді медициналы тжірибелерде шектеліп олданады?

9. Холинэстеразаа арсы заттарды терапевтикалы олдананда андай эффектері крінеді?

10. Трттін жне штік аммин байланысыны айырмашылыы неде?

11. Прозерин мен фосфакол арасындаы айырмашылыы?

12. Холинэстеразаа арсы заттарды олдануа крсеткішін атап шыыыз?

13. ФО н улананда реактивті холинэстеразаны ролі андай?

14. андай антидот ФО улананда болып табылады ?

15. М-холиномиметиктерді сер ету ерекшелігі?