Функции и обмен сфинголипидов

Сфинголипиды - производные церамида, образующегося в результате соединения аминоспирта сфингозина и жирной кислоты. В группу сфинголипидов входят сфингомиелины и гликосфинголйпиды (см. табл. 8-4, рис. 8-61).

Сфингомиелины находятся в мембранах клеток различных тканей, но наибольшее их количество содержится в нервной ткани. Сфингомиелины миелиновых оболочек содержат в основном жирные кислоты с длинной цепью: лигноцери-новую (24:0) и нервоновую (24:1) кислоты, а сфингомиелин серого вещества мозга содержит преимущественно стеариновую кислоту.

Синтез церамида и его производных.Синтез сфинголипидов начинается с образования церамида. Серии конденсируется с пальмитоил-КоА. Продукт их взаимодействия сначала восстанавливается коферментом NADPH, затем к аминогруппе дигидросфингозина амидной связью присоединяется жирная кислота, содержащая, как правило, 24 атома углерода. После окисления FAD-зависимой дегидрогеназой образуется церамид. Церамид служит предшественником в синтезе большой группы сфинголипидов: сфингомиелинов, не содержащих углеводов, и гликосфинголипидов (рис. 8-62). Последующие реакции синтеза катализируются специфическими трансферазами, набор которых отличается в разных тканях. Соединение фосфорилхолина с церамидом сфингомиелин-

синтазой приводит к образованию сфингомие-лина. Присоединение углеводных компонентов катализируется специфическими гликозилтрансферазами. Донорами углеводных компонентов служат активированные сахара: УДФ-галактоза и УДФ-глюкоза. Галактоцереброзид - главный липид миелиновых оболочек; глюкоцереброзид входит в состав мембран многих клеток и служит предшественником в синтезе более сложных гликолипидов или продуктом на пути их катаболизма.

25.кетоновые тела. Биосинтез, испоьзование в качестве источника энергии.

Кетоновые тела – это общее понятие для трех продуктов обмена веществ, которые образуются в печени: ацетон, ацетоуксусная и бетаоксимасляная кислота. В норме кетоновые тела в общем анализе мочи отсутствуют.

Синтез кетоновых тел в печени.При низком соотношении инсулин/глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость -окисления (рис. 8-32). Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

Синтез кетоновых тел начинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил-КоА (рис. 8-33). С ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эту реакцию катализирует фермент ГМГ-КоА-синтаза. Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА.

26.холестерин. пути поступления, использования и выведения. Уровень холестерина в сыворотке крови взрослого.

Холестерин (др.-греч. — желчь и — твёрдый) — органическое соединение, природный жирный (липофильный) спирт, содержащийся в клеточных мембранах всех живых организмов, за исключением грибов и безъядерных (прокариоты).

Холестерин обеспечивает устойчивость клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, выработки надпочечниками различных стероидных гормонов (включая кортизол, альдостерон, половые гормоны: эстрогены, прогестерон, тестостерон), жёлчных кислот^[3], играет важную роль в деятельности нервной и иммунной системы

Холестерин поступает в организм из животной пищи или синтезируется в печени из других компонентов пищи. Подобно другим жирам, холестерин не растворяется в крови (которая имеет водную основу) и для перемещения по кровеносной системе должен прикрепляться к белкам. Существует два типа белков, переносящих холестерин. Белок первого типа, ЛПНП (липопротеин низкой плотности), призван доставлять холестерин к клеткам-потребителям, где он используется по назначению. При контакте ЛПНП с мембраной (оболочкой) клетки, холестерин легко отсоединяется от ЛПНП и проникает в клетку. В клетках существуют рецепторы, которые отвечают за количество поглощенного холестерина.

Холестерин (холестерол общий) - основной липид крови, который поступает в организм с пищей, а также, синтезируется клетками печени.

Нормальные показатели холестерина: 3,2-5,6 ммоль/л.

27.Биосинтез холестерина, его этапы.Регуляция.

Биосинтез холестерина — образование в живом организме органического спирта холестерина стероидной природы. Синтез холестерина происходит в клетках печени (50 %), кишечнике и коже. В клетке он идёт в гладком эндоплазматическом ретикулуме и цитозоле. Биосинтез холестерина служит основой синтеза других стероидных соединений. Начальные этапы синтеза являются общими с этапами синтеза других изопреноидов.

· Превращение трёх молекул активного ацетата в пятиуглеродный мевалонат.

· Превращение мевалоната в активный изопреноид — изопентенилпирофосфат.

· Образование тридцатиуглеродного изопреноида сквалена из шести молекул изопентенилдифосфата.

· Циклизация сквалена в ланостерин.

· Последующее превращение ланостерина в холестерин.

Синтез холестерина[править | править вики-текст]

Ланостерин превращается в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума в холестерин.

1. Метильная группа при С14 окисляется, и образуется 14-десметилланостерин.

2. Затем удаляются ещё два метила при С4, и образуется зимостерол.

3. Далее двойная связь C8=С9 перемещается в положение С8=С7 и образуется 7,24-холестадиенол.

4. Двойная связь далее перемещается в положение С5=С6,образуется десмостерол.

5. После чего в боковой цепи восстанавливается двойная связь, и образуется холестерин.

(Восстановление двойной связи в боковой цепи может, однако, происходить и на предшествующих стадиях биосинтеза холестерола.)

основные воздействия, регулирующие биосинтез холестерина, осуществляются на уровне ОМГ-редуктазы, хотя и показано, что способностью изменять свою активность под влиянием различных воздействий обладают также другие ферменты биосинтеза холестерина и что регуляторную роль играют, возможно, и СПБ. Каков механизм влияния холестерина на ОМГ-редуктазу? Прямое воздействие стерина на этот фермент до последнего времени исключали, так как было показано, что холестерин не оказывает ингибирующего эффекта на редуктазу. Вряд ли существуют и специальные ингибиторы нестероидной природы.

Наиболее привлекательно выглядит гипотеза J. R. Sabine, M. J. James, согласно которой содержание эфиров холестерина в микросомальной фракции печени определяет активность редуктазы, а накопление их повышает микровязкость мембран эндоплазматического ретикулума и таким образом ингибирует фермент.

В пользу этого представления, действительно, говорят некоторые факты. Например, наибольшим ингибирую-щим действием обладают ЛНП, а именно эфиры холестерина, и составляют основную массу их стероида.

При кормлении холестерином или внутривенном введении внутрикишечных липопротеидов в микросомах в основном повышается эстерифицированный холестерин. Кроме того, клетки гепатомы, не способные накапливать в микросомной фракции эфиры холестерина, не отвечают на введение холестерина ингибированием биосинтеза.

Однако несмотря на привлекательность этой точки зрения, при более подробном обсуждении становится очевидной ее бездоказательность. Две группы фактов противоречат этой гипотезе.

Во-первых, ранее говорилось о невозможности встраивания эфиров холестерина в биологические и искусственные мембраны. Во-вторых, обнаружение повышенных количеств эфиров холестерина в микросомальной фракции еще ничего не говорит об их содержании в мембране.

28.Роль желчных кислот в поддержании гомеостаза холестерина в организме. Биохимия желчнокаменной болезни.

Из организма человека ежедневно выводится около 1 г холестерола. Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты . Оставшаяся часть выводится в виде нейтральных стероид ов. Большая часть холестерола, поступившего в желчь, реабсорбируется; считается, что по крайней мере часть холестерола, являющегося предшественником фекальных стеролов , поступает из слизистой оболочки кишечника . Основным фекальным стеролом является копростанол , который образуется из холестерола в нижнем отделе кишечник а под действием присутствующей в нем микрофлоры . Значительная доля солей желчных кислот , поступающих с желчью, всасывается в кишечнике и через воротную вену возвращается в печень , где снова поступает в желчь. Этот путь транспортасолей желчных кислот получил название кишечно-печеночной циркуляции . Оставшаяся часть солей желчных кислот, а также их производные выводятся с фекалиями. Под действием кишечных бактерий первичные желчные кислоты превращаются во вторичные.

В результате застоя желчи или нарушения обмена веществ снижается содержание в ней желчных кислот, основные ее компоненты - холестерин и билирубин (красящее вещество желчи) выпадают в осадок и в конечном итоге образуются камни.

Основная функция желчи – участие в переваривании и всасывании липидов. Эту функцию выполняют желчные кислоты, эмульгирующие жиры и таким образом обеспечивающие гидролиз жиров панкреатической липазой. Секреция желчи является также основным путем выведения избытка холестерина из организма. Он выводится как в виде желчных кислот, которые образуются в печени из холестерина, так и в свободном виде. Холестерин – гидрофобное вещество, поэтому в растворенном состоянии в виде мицелл желчи его удерживают желчные кислоты. Соотношение желчных кислот и холестерина должно быть приблизительно 12:1. при уменьшении образования желчи или увеличении количества в желчи холестерина последний выпадает в осадок. Этот густой маслянистый осадок пропитывается солями кальция, желчными пигментами и со временем превращается в камни.

Избыточная секреция холестерина с желчью – один из механизмов камнеобразования в желчном пузыре. Это может иметь место при ожирении, высокалорийной диете, приеме некоторых препаратов, в чатности клофибрата, и, по-видимому, обусловлено повышением активности ГМК-КоА-редуктазы, участвующей в синтезе холестерина в печени.

Пониженная секреция желчных кислот и фосфолипидов – еще одна причина камнеобразования – наблюдается при врожденных нарушениях обмена веществ (сухожильно-мозговой ксантоматоз, другие редкие болезни) и нарушении кишечно-печеночного кругооборота (длительное парентеральное питание, резекция подвздошной кишки). Кроме того, у большинства больных с желчными камнями понижена активность холестерин-7-альфа-гидроксилазы (этот фермент принимает участие в синтезе первичных желчных кислот).

29.ЛПНП иЛПВП как транспортные формы холестерина в крови,их роль в обмене холестерина.Атерогенные и антиатерогенные ЛП.Рецепторы ЛПНП.

Холестерол транспортируется кровью только в составе ЛП. ЛП обеспечивают поступление в ткани экзогенного холестерола, определяют потоки холестерола между органами и выведение избытка холестерола из организма.

Транспорт экзогенного холестерола. Холестерол поступает с пищей в количестве 300-500 мг/сут, в основном в виде эфиров. После гидролиза, всасывания в составе мицелл, этерификации в клетках слизистой оболочки кишечника эфиры холестерола и небольшое количество свободного холестерола включаются в состав ХМ и поступают в кровь.

Транспорт холестерола в составе ЛПНП. Рецепторы ЛПНП. На ЛППП, оставшиеся в крови, продолжает действовать ЛП-липаза, и они превращаются в ЛПНП, содержащие до 55% холестерола и его эфиров. Апопротеины Е и С-II реносятся обратно в ЛПВП. Поэтому основным апопротеином в ЛПНП служит апоВ-100. Апопротеин В-100 взаимодействует с рецепторами ЛПНП и таким образом определяет дальнейший путь холестерола. ЛПНП - основная транспортная форма холестерола, в которой он доставляется в ткани. Около 70% холестерола и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП.

Роль ЛПВП в обмене холестерола. ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апопротеины другим ЛП в крови и участвуют в так называемом "обратном транспорте холестерола". ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде "незрелых липопротеинов" - предшественников ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, фермент ЛХАТ. В крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП.

Связывающиеся частицы ЛПНП проникают в фибробласты , находясь внутри эндоцитозных пузырьков, образовавшихся из окаймленных клатрином ямок, содержащих рецепторы ЛПНП . После сбрасывания каймы эндоцитозные пузырьки сливаются с другими пузырьками и превращаются вэндосомы . Внутри эндосом происходит диссоциация ЛПНП и их рецепторов. Рецепторы возвращаются вплазматическую мембрану , где попадают в другие окаймленные ямки , а ЛПНП разрушаются влизосомах . При этом расщепляются молекулы апо В и гидролизуются эфиры холестерина . Освободившийся свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза внутри клетки путем ингибирования фермента ГМГ- КоА-редуктазы . Избыток свободного холестерина реэтерифицируется в клетке ферментом АХАТ , который переносит, главным образом, олеаты . Скорость синтеза рецепторов ЛПНП , в свою очередь, регулируется с помощью механизма, чувствительного к содержанию внутриклеточного холестерина, по принципу обратной связи.

30. Липидный спектр плазмы крови.

Липидный спектр крови (плазмы) состоит из общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), фосфолипидов и одного или нескольких специфических белков.

В свою очередь, общий холестерин имеет в своем составе:

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);
Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);
Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Липопротеиды (ЛП) – водорастворимые белково-жировые соединения, в состав которых входят холестерин, белки и фосфолипиды. Основными ЛП в зависимости от их плотности, размеров и состава входящих липидов являются: ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП.

Липопротеиды очень низкой плотности синтезируются в печени и в основном состоят из эндогенных триглицеридов. ЛПОНП служат фактором риска развития атеросклероза.

Липопротеиды низкой плотности состоят на 60-70% из ОХ. Повышенное содержание в плазме ЛПНП отчетливо связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Основной задачей ЛПНП является транспорт липидов в переферические клетки.

Липопротеиды высокой плотности – антиатерогенные липопротеидные частицы, выполняют функцию обратного транспорта холестерина из переферических тканей в печень, где холестерин подвергается катаболизму до желчных кислот, которые выводятся из организма и, таким образом, тормозят развите атеросклероза. Чем выше концентрация ЛПВП, тем эффективнее осуществляется их защитная функция от поражения атеросклерозом.

31.Эйкозанойды.

Эйкозаноиды

Эйкозаноиды большая группа медиаторов, обладающих широким спектром биологической активности. Предшественником эйкозаноидов является арахидоновая кислота (20:4) (см. с.54) — полиненасыщенная жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов плазматических мембран.

Биосинтез. Эйкозаноиды образуются почти во всех клетках организма. Биосинтез начинается с гидролиза фосфолипидов плазматической мембраны под действием фосфолипазы А₂[1]. Активность этого фермента строго контролируется гормонами и другими биорегуляторами, сопряженными с G-белками. Свободная арахидоновая кислота также является биологически активным соединением. Однако гораздо большее значение имеют ее метаболиты: простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, которые носят групповое название эйкозаноиды (от греч. eikosi — 20).

К эйкозаноидам ведут два главных пути биосинтеза. Первый инициируется простагландин-синтазой, обладающей свойствами циклооксигеназы и пероксидазы [2], второй —липоксигеназой [3].

Простагландин-синтаза [2] катализирует двухстадийную реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н₂. Последующие реакции, катализируемые различными ферментами, приводят к образованию простагландинов, простациклинов и тромбоксанов.

Окисление полиеновых кислот при участии липоксигеназы приводит к образованию гидроперокси- и гидроксипроизводных жирных кислот, из которых путем дегидратации и за счет различных реакций переноса образуются лейкотриены. На схеме приведены структурные формулы отдельных представителей разных групп эйкозаноидов.

Биологическая активность эйкозаноидов. Эйкозаноиды обладают чрезвычайно разносторонней физиологической активностью. Они служат вторичными мессенджерамигидрофильных гормонов, контролируют сокращение гладко мышечной ткани (кровеносных сосудов, бронхов, матки), принимают участие в высвобождении продуктов внутриклеточного синтеза (гормонов, HCl, мукоидов), оказывают влияние на метаболизм костной ткани, периферическую нервную систему, иммунную систему, передвижение и агрегацию клеток (лейкоцитов и тромбоцитов), являются эффективными лигандами болевых рецепторов.

Эйкозаноиды действуют как локальные биорегуляторы путем связывания с мембранными рецепторами в непосредственной близости от места их синтеза как на синтезирующие их клетки (аутокринное действие), так и на соседние клетки (паракринное действие). В некоторых случаях их действие опосредовано цАМФ и цГМФ.

Метаболизм. Эйкозаноиды инактивируются в течение нескольких секунд в результате восстановления двойных связей и окисления гидроксигрупп. Благодаря быстрому разрушению дальность действия эйкозаноидов ограничена.

32.Липиды биомембраны.

Состав и строениебиологических мембран.Биологические мембраны состоят из белков и липидов.Углеводы присутствуют лишь в качестве составных частей сложных белков (гликопротеинов) и сложныхлипидов (гликолипидов). Нуклеиновые кислоты в небольшом количестве бывают ассоциированы смембранами, но в состав мембранных структур не включаются. Вода составляет 20% от мембранного материала, а отношение белок/липид в зависимости от вида мембран колеблется от 0,25 (клеткимиелиновой оболочки) до 3,0 (митохондриальные мембраны).

Липидымембран представлены четырьмя основными группами: фосфо-липидами (основная доля),сфинголипидами, гликолипидами и стероидами. Фосфолипиды – это сложные эфиры фосфатидной кислоты. Основными фосфолипидами являются фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фос-фатидилинозит ифосфатидилхолин. В состав фосфолипидов входят также дифосфатидилглицерины (кардиолипин),плазмалогены (1-О-алкенил-2-О ацилфосфолипиды) и диольные фосфолипиды. Сфинголипиды, которые являются производными церамида и монофосфорных эфиров различных спиртов, представлены в основном сфингомиелином. Гликолипиды – глико-зильные производные церамида – представлены как нейтральными церебро-зидами, так и их кислыми сульфоэфирами – сульфатидами. Производные церамидаи нейраминовой кислоты – ганглиозиды – часто выделяют в отдельную группу липидов –гликосфинголипиды. Стероиды представлены холестерином (в мембранах животных клеток), ситостерином (в растительных клетках) и тетрахименином (обнаружен у тетрахимены).

33.