Моноаминергическая, некоторые другие медиаторные системы и суицид

С момента выявления катехоламинов (адреналина и норадреналина) в нейронах ЦНС по этим медиаторным системам накоплен огромный экспериментальный и клинический материал. Синтез катехоламинов связан с превращениями тирозина и включает несколько стадий, ключевым регулируемым ферментом является тирозиногидроксилаза. Одним из промежуточных продуктов является дофамин, распределение которого в нервной ткани существенно отличается от распределения адреналина и норадреналина, что сразу позволило предположить его самостоятельную регуляторную функцию, не ограниченную ролью предшественника адреналина и норадреналина. Метаболическая деградация катехоламинов обусловлена функцией моноаминоксидазы (МАО) и катехоламин-О-метилтрансферазы (КОМТ). Высвобождение катехоламинов в терминалях нейронов регулируется ими же посредством модуляции пресинаптических уаторецепторов, а также с участием простагландинов, ангитотензина II и ацетилхолина, важную роль в этом процессе играют кальциевые токи через соответствующие управляемые каналы мембран нейроцитов. Быстрая инактивация в области синаптической щели обеспечивается обратным захватом с помощью белкового транспортера, генетически являющегося членом семейства транспортеров ДОФА и серотонина. Постсинаптические функции катехоламинов связаны с семейством адренорецепторов, взаимодействующих с G-белками, эффекторными системами для них являются кальциевые каналы, аденилат-циклаза, фосфолипаза С.

Роль катехоламинов в реализации ответа на стрессорные факторы хорошо известна. Основными скоплениями норадренергических нейронов в мозге являются locus cоeruleus и вентро-латеральные тегментальные поля. Адренергические нейроны менее изучены, однако для них также выявлены зоны скоплений. Дофаминергические нейроны, число которых очень велико, присущи в основном базальным ганглиям. Активация катехоламиноергических нейронов в locus cоeruleus в ответ на сенсорные стимулы, по-видимому, имеет значение в реакции ориентации и внимания на контрастирующие воздействия. В этом плане беспокойство и страх могут рассматриваться как ненормально высокая реакция на относительно слабый или несущественный стресс вследствие каких-либо нарушений в состоянии соответствующих нейрональных групп.

Дофаминергические нейроны сконцентрированы в мезолимбических и мезококортикальных путях. Они, по многочисленным данным, имеют отношение к восприятию положительных эмоциональных стимулов, участвуют в реализации эффектов вознаграждения (Wize R.A., Hofmann D.C., 1992; McBride W.J., et al., 1993; Brodie M.S.et al., 1990). В связи с этим возможно участие тех или иных нарушений в дофаминергической системе в усилении или формировании таких проявлений как агедония, беспомощность, отсутствие мотивации, депрессия и безотчетный страх.

Исследования post mortem у жертв суицида выявили снижение числа норадренергических нейронов в locus ceruleus, снижение концентрации норадреналина, повышение активности тирозингидроксилазы – основного регулируемого фермента синтеза катехоламинов, повышение аффинности и числа a₁-адренорецепторов (Mann J., Arango V., 1998). Эти данные могут свидетельствовать о возможности быстрого истощения норадренергической системы у жертв суицида в ответ на стресс. В функциональных исследованиях показано, что патологическая агрессивность и суицидальность сопровождаются повышением уровня в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) 3-метокси-4-гидрокси-фенилгликоля (МГФГ) – одного из конечных продуктов метаболизма норадреналина. Определенный интерес представляют непосредственные измерения уровня самих катехоламинов в биосредах. Так, в моче соотношение норадреналин/адреналин было высоким у агрессивных лиц, в то время как у лиц с суицидальными наклонностями оно было заметно ниже (Gerra G. et al., 1997). Нагрузочные пробы (оценка выброса гормона роста в ответ на нагрузку a₂-агонистом клонидином или агонистом дофамина апоморфином) также свидетельствуют о функциональных изменениях указанных систем при проявлениях суицидальности. Имеются немногочисленные и противоречивые данные о состоянии адренорецепторов в нервной ткани при суицидальности, которые трудно поддаются интерпретации (Callado L.F. et al., 1998). В целом, существует точка зрения, что роль моноаминергической медиации в формировании суицидальных наклонностей в основном связана с ее участием в реализации механизмов стресса. По-видимому, формированию суицидальности предшествует период повышенной функциональной активности дофаминергической и катехоламинергической систем, что может привести к их истощению, снижению активности и способствовать последующему развитию депрессивности. Таким образом, как подчеркивает Mann J. и соавт. (1999) ноадренергическая реакция отражает воздействие факторов среды, в то время как состояние серотониновой системы генетически обусловлено и отражает личностный фон, на который накладывается средовое воздействие.

Имеются отдельные работы, цель которых - выявить состояние других медиаторных систем организма при суициде. В частности, есть работы, посвященные системе ГАМК, опиоидной системе, ацетилхолиновой системе и системе возбуждающих аминокислот. Особый интерес представляет система ГАМК. В отличие от серотонина и катехоламинов, которые относятся с минорным соединениям мозга, ГАМК является весьма распространенным метаболитом, концентрация которого в нервной ткани весьма высока, наоборот, в экстраневральных образованиях она представлена в следовых количествах. Метаболический оборот ГАМК связан с активностью декарбоксилазы глутамата, ГАМК-a-кетоглутарат-трансаминазы и дегидрогеназы янтарного полуальдегида, цикл ее превращений имеет непосредственное отношение к циклу Кребса, шунтируя его кетоглатаратдегидрогеназную стадию, в связи с чем системе ГАМК отводится еще и роль альтернативного пути метаболизма, обеспечивающего защиту при экстремальных состояниях, сопровождающихся гипоксией мозга. Концентрация ГАМК наиболее высока в черной субстанции мозга, ГАМК-ергические нейроны в основном связаны с тормозными структурами в ЦНС. Система ГАМК имеет отношение к множеству процессов в мозге, включая регуляцию эмоций, поведения и когнитивных функций. Участие ГАМК в реализации действия анксиолитиков, транквиллизаторов и ноотропов косвенно подтверждают ее участие в перечисленных выше процессах.

В ряде работ существенных изменений холинергической и ГАМК-ергической медиации при суицидальном поведении не выявлено, однако показано повышение связывания бензодиазепинов, в том числе на периферическом уровне. В системе NMDA-рецепторов, основном возбуждающем механизме, с которым антагонизирует система ГАМК, в одних работах изменений не выявлено, в других обнаружены снижение связывания некоторых лигандов. Эти немногочисленные данные пока не позволяют сделать определенных выводов о роли системы ГАМК в формировании суицидальности. В то же время, имеющиеся данные о роли дефицита ГАМК-ергической медиации в патогенезе тревоги и депрессии (Калуев А., Натт Д., 2003) а также данные о значении системы ГАМК как механизма защиты от стрессовых повреждений (Меерсон Ф., 1986) позволяют рассматривать систему ГАМК как очень перспективный объект исследований при суицидальном поведении. Число работ относительно роли ГАМК в суцицидогенезе растет, и эта тема может стать предметом специального обсуждения.