M.D.S. По 1 чайной ложке 3 раза в день.
Фармацевт взял флакон раствора глюкозы 10% 400 мл для инъекций, поступивший после стерилизации для маркировки и контроля. Вскрыл флакон и растворил в растворе глюкозы 4,0 кислоты глютаминовой, профильтровал и раз лил в 4 флакона по 100 мл, укупорил и оформил к отпуску. Дайте оценку действия специалиста, в случае необходимости приведите Ваш вариант технологии изготовления данного препарата.
Задача № 30.
После термической стерилизации насыщенным паром под давлением раствора новокаина в ампулах раствор помутнел:
1. Какие нарушения в приготовлении раствора новокаина в ампулах или флаконах могут привести к подобной недоброкачественности лекарственной формы?
1. Дайте характеристику различным видам стабилизации растворов для инъекций: химической, физической и микробиологической.
2. Перечислите факторы, влияющие на устойчивость лекарственных веществ в растворах. Дайте заключение о причинах недоброкачественности лекарственного препарата. Обоснуйте условия стабилизации и хранения.
Основываясь на перспективах биотехнологии в создании лекарственных препаратов:
1. Определите понятие существенности гена при поиске новых лекарственных средств.
2. Дайте определение генам «house keeping», генам «ivi» применительно к патогенным микроорганизмам.
3. Охарактеризуйте систему IVET.
1. Помутнение может быть обусловлено тем, что при приготовлении раствора новокаина не был добавлен стабилизатор – раствор кислоты хлористоводородной 0,1н до рН 3,8-4,5. При увеличении рН до 7,0-8,0 может образоваться малорастворимое основание новокаина. Реакция интенсифицируется при использовании щелочных марок стекла (АБ-1) особенно при нагревании. При этом происходит реакция выщелачивания стекла, в результате которой в раствор в виде тончайшей взвеси выделяется чистый кремнезем. Это связано с тем, что соли слабых оснований и сильных кислот, какой является новокаин, действует на стекло подобно кислотам, разрывая связи содержащегося в стекле силиката натрия с выделением в раствор кремния диоксида.
2. Химические методы стабилизации основаны на добавлении различных стабилизаторов и антиоскидантов. В зависимости от природы лекарственного вещества могут добавляться: растворы кислоты хлористоводородной (если вещество является солью слабого основания и сильной кислоты), растворы натрия гидроксида или гидрокарбоната (если вещество является солью слабой кислоты и сильного основания). В качестве антиоксидантов для стабилизации растворов легкоокисляющихся веществ могут использовать натрия сульфит, натрия метабисульфит, ронгалит, унитиол и др., а так же комплексные стабилизаторы.
К физическим методам стабилизации относятся: раздельное ампулирование вещества и растворителя, использование газовой защиты, подбор ампул из химически стойкого материала, замена стекла на полимер.
Микробиологические методы основаны на добавлении в раствор различных консервантов: хлорбутанолгидрата (0,05-0,5%), фенола (0,25-0,3%), нипагина (0,1%), нипазола, кислоты сорбиновой (0,1-0,2%) и др. веществ, разрешенных к медицинскому применению.
3. В водных растворах легко гидролизуются соли слабых кислот и сильных оснований, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида.
В растворах солей слабых оснований и сильных кислот протекают гидролитические процессы, сопровождающиеся образованием слабодиссоциированного основания и сильнодиссоциированной кислоты. Реакции гидролитического разложения усиливаются при стерилизации. При этом образуются ионы гидроксония OH+3:
Alc×HCl + H2O « Alc¯ + OH+3 + Cl
HCl + H2O® OH+3 + Cl-
В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, даже незначительное повышение pH приводит к образованию осадка. Примерами таких веществ являются соли алкалоидов и азотистых оснований.
Легкоокисляющиеся вещества (кислота аскорбиновая, новокаинамид, адреналина гидротартрат, викасол и др.) в водных растворах не стабильны, под воздействием температуры и кислорода воздуха разлагаются.
Согласно теории цепных реакций Н.Н. Семенова, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами, которые образуются под влиянием инициирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, который с другими молекулами легкоокисляющихся веществ образует первичный промежуточный продукт – гидропероксид и новый свободный радикал. Гидропероксид распадается с образованием свободных радикалов. Процесс принимает характер цепных реакций.
RH------------------- R· + H·
свет, температура
R·+ O2® R-O-O·
пероксидный радикал
R-O-O·+ RH® R-O-O-H + R·
гидропероксид
где R·- алкильный радикал
4.Многие лекарственные вещества не стойки при хранении, не выдерживают тепловую стерилизацию и подвергаются различным химическим превращениям в растворе. При этом протекает реакция гидролиза, окислительно-восстановительные, фотохимические процессы. Реакции интенсифицируются под воздействием света, кислорода воздуха, повышенной температуры и за счет выделения катализатора при выщелачивании стекла. Возможные причины недоброкачественности раствора новокаина указаны в п.1 настоящей задачи. Для стабилизации раствора новокаина 0,25%, 0,5%, 1% и 2% используют раствор кислоты хлористоводородной, который добавляют до pH 3,8-4,5. Хранят растворы новокаина по списку Б в защищенном от света месте.
Задача № 31.
1. Укажите основную нормативную документацию, регламентирующую показатели качества глазных капель с данным лекарственным веществом в условиях аптеки и на фармацевтическом производстве.
2. Обоснуйте требования к глазным лекарственным формам и к условиям их производства. Укажите вспомогательные вещества, входящие в состав глазных капель, объясните их назначение, приведите примеры.
3. Назовите основные технологические стадии получения глазных капель. Как обеспечивается одно из основных требований — стерильность (методы стерилизации и принцип работы стерилизующего оборудования), как контролируется этот показатель в соответствии требованиям ГФ и других нормативных документов (принципы анализа)?
Используя исследования биотехнологического характера:
1. Приведите данные о механизме действия сульфацила-натрия.
К лекарственным формам для глаз относятся капли, растворы, мази, пленки. Самой распространенной формой для глаз являются глазные капли. К глазным каплям предъявляется ряд требований: стерильность, отсутствие механических включений, комфортность, химическая стабильность, пролонгирования действия.
Глазные капли изготавливают в асептических условиях и при возможности подвергают химической стерилизации. Однако, капли могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов. Для офтальмологических лекарственных средств предложены следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), нипагин, нипазол (0,25), кислота сорбиновая и другие.
Для обеспечения химической стабильности глазных капелл используют различные группы стабилизаторов, выбор которых зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ. Вещества, устойчивые в кислой среде (соли алкалоидов и азотистых оснований) стабилизируют добавлением кислоты борной. Лекарственные вещества, устойчивые в нейтральной или слабокислой среде (атропина сульфат, эфедрина гидрохлорид, скополамина гидробромид, стрептомицин, левомицетин и др.) могут быть стабилизированы добавлением различных буферных систем, цитрата натрия. Лекарственные вещества устойчивые в щелочной среде (сульфацил натрия, норсульфазол-натрий и др.) могут быть стабилизированы добавлением едкого натра, натрия гидрокарбоната, натрия тетрабората, буферными растворами со значениями рН 9-11.
Для обеспечения комфортности глазных капель создают необходимое осмотическое давление, добавляя натрия хлорид, натрия нитрат, натрия сульфат (с учетом их совместимости с остальными компонентами раствора).
С целью пролонгирования действия лекарственных веществ в глазных каплях рекомендуется вводить в их состав синтетические высокомолекулярные вещества: метилцеллюлозу (0,5 – 1%), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (до 2%), поливиниловый спирт (1 – 2,5%), полиакриламид (1 – 2%) и другие.
Технология глазных капель включает следующие стадии: расчет лекарственных и вспомогательных веществ; растворение лекарственных и вспомогательных веществ; фильтрация раствора; стерилизация; оформление к отпуску.
Стерильность – одно из главных требований, предъявляемых к глазным каплям. Введение (инстилляция) нестерильных глазных капель представляет большую опасность. Стерильность глазных капель достигается приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилизации, принятого ГФ. Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к температурному воздействию.
По аналогии с инъекционными растворами глазные капли можно разделить на 3 группы. В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8-12 мин, или текучим паром в течение 30 мин без добавления стабилизаторов (растворы атропина сульфата, дикаина, кислоты борной, калия йодида, пилокарпина гидрохлорида, рибофлавина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида и другие). Во 2-ю группу входят глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром (сульфацил натрия; рибофлавин с кислотой аскорбиновой, глюкозой; рибофлавин в комбинации с калия йодидом и другие сложные прописи). 3-я группа включает глазные капли, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.) Для стерилизации таких глазных капель может быть использовано фильтрование через микропористые стерильные фильтры.
Стерилизацию осуществляют в стерилизаторах различных типов АВ-1, АВ-2, ВК-15, ВК-30, ГК-100 и других. Автоклавы состоят из стерилизационной и водопаровой камер, которые объединены в единую конструкцию, но разобщены функционально, в результате чего, возможно перекрывать поступление пара в стерилизационную камеру во время загрузки, эжекции и разгрузки стерилизатора, а также поддерживать рабочее давление в водопаровой камере для выполнения последующей стерилизации.
Глазные капли подвергаются испытанию на стерильность (ГФ XI, с. 187). Для контроля стерильности лекарственных средств применяют тиогликолевую среду и жидкую среду Сабуро. При этом используют метод прямого посева на питательные среды или метод мембранной фильтрации. При испытании лекарственных средств посевы на тиогликолевой среде инкубируют при температуре от 30 до 35°С, а в среде Сабуро – от 20 до 25°С. Продолжительность инкубации посевов в обеих питательных средах составляет 14 суток.
Задача № 32.
На производственной практике, Вы обратили внимание на то, что в аптеке с большим трудом реализуются требования, предъявляемые ГФ к лекарственной форме «Суспензии».
1. Каковы эти требования? Дайте определение и характеристику лекарственной форме, укажите вспомогательные вещества и их назначение. Как применение оптимального варианта технологии позволяет обеспечить требуемое качество изготовленного препарата? Разберите это на примере прописи:
Rp.:Bismuthi subnitratis
Magnesii oxydi ana 2,0
Aquae purificatae 100 ml
M.D.S.: По 1 чайной ложке 2раза в день.
1. Как обеспечивается агрегативная устойчивость суспензии в, условиях промышленного производства?
2. Составьте технологические схемы получения суспензий различными методами. Объясните принцип работы аппаратуры, применяемой при производстве суспензий (коллоидные мельницы, ультразвуковые диспергаторы, и др.), влияние ее на качество препаратов.
В условиях промышленного биотехнологического производства лекарственных средств:
1. Укажите преимущество растительного сырья, получаемого при выращивании культур клеток перед сырьем, получаемым из плантационных или дикорастущих растений.
Суспензиями называются жидкие лекарственные формы доля внутреннего и наружного применения, представляющая дисперсную систему, в которой твердое вещество взвешено в жидкости. Размер частиц в суспензиях варьирует в широких пределах: в тонких – 0,1 – 1 мкм, в более грубодисных –более 1 мкм. Как лекарственная форма суспензии ценны тем, что нерастворимые в воде лекарственные вещества имеют здесь более высокую степень дисперсности, чем в порошках и в силу этого быстрее и полнее проявляют свое лечебное действие. Это объясняется в резко возрастающей при истирании вещества величина их поверхности, а, следовательно, и площади контакта с поверхностью пораженных тканей.
Суспензии должны обладать агрегативной и седиментационной устойчивостью. Это означает, что частицы в них должны оседать настолько медленно, чтобы суспензию можно было достаточно точно дозировать при приеме. Исходя, из уравнения Стокса седиментационная устойчивость зависит от размера частиц, вязкости среды и ряда других факторов. Для достижения устойчивости суспензий необходимо стремиться к максимальному уменьшению размера частиц. Этого достигают, измельчая лекарственные вещества в присутствии небольшого количества жидкости (40-60% от измельчаемой твердой фазы).
Стабилизирующим фактором является вязкость дисперсионной среды, поскольку по мере ее повышения уменьшается скорость оседания частиц.
Устойчивость суспензий находится в прямой зависимости от того, являются ли нерастворимые вещества легко смачиваемыми водой (гидрофильными) или трудно смачиваемыми (гидрофобными). Для получения стабильных суспензий гидрофобных веществ необходима добавка стабилизаторов. Выбор стабилизатора и его количество обусловлены свойствами стабилизирующего вещества и степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1:1, а с не резко выраженными свойствами – 1:0,5.
Кроме желатозы в качестве стабилизаторов для приготовления суспензий гидрофобных веществ используют: декстрин, медицинское мыло, 5% раствор метилцеллюлозы, 5% раствор крахмала, твин-80, камеди, слизи.
Суспензии, изготавливаемые в аптеке не в полной мере отвечают требованиям стабильности, с целью совершенствования качества суспензий необходимо строго соблюдать технологию изготовления, расширять номенклатуру стабилизаторов.
Rp: Bismuthi subnitratis
Magnesii oxydi ana 2,0
Aguae purificatae 100 ml
M.D.S. : По 1 чайной ложке 2 раза в день.
Данная суспензия содержит вещества с гидрофильными свойствами, потому ее готовят методом взмучивания. В ступке измельчают 2,0 висмута субнитрата и 2,0 магнезии оксида с 2 мл воды очищенной (правило Дерягина), добавляют 50-60 мл воды смесь взмучивают и оставляют в покое на 2-3 минуты. Тонкую взвесь осторожно сливают с осадка во флаконы. Влажный осадок дополнительно растирают пестиком, смешивают с новой порцией воды, сливают. Измельчение и взмучивание повторяют, пока все крупные частицы не превратятся в тонкую взвесь. Готовую взвесь не фильтруют. Поскольку суспензии являются агрегативно и седиментационн6ого неустойчивыми системами они снабжаются дополнительной надписью «Перед употреблением взбалтывать».
В условиях промышленного производства агрегативная устойчивость суспензий обеспечивается главным образом за счет получения тонкодисперсных суспензий. Суспензии на крупных фармацевтических предприятиях получают различными способами: размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах, ультразвуковым диспергированием с использования магнитострикционных и электрострикционных излучателей. Микрокристаллические суспензии получают также конденсационным способом, направленной кристаллизацией при смешивании растворов в определенных условиях температурного режима, характера перемешивания, значения рН среды и т.д.
Для получения суспензий применяют: коллоидные мельницы, работающие по принципу истирания твердых частиц. Измельчение осуществляется в основном в жидкой среде. Рабочие поверхности мельницы гладкие, по форме в виде усеченного конуса – ротора, вращающегося в коническом гнезде – стажоре, или в виде плоских дисков, из которых один неподвижен; или оба диска вращаются в разные стороны. На дисках укреплены пальцы или имеются канавки.
Весьма эффективным в производстве суспензий являются устройства для ультразвукового диспергирования. При озвучивании гетерогенных систем в зонах сжатия и разряжения возникает давление. В фазу разряжения во всем объеме жидкости, где находятся твердые частицы, образуются полости кавитационные пузырьки. При сжатии кавитационные пузырьки захлопываются, развивая давление до сотен атмосфер, что приводит к механическому разрушению твердых частиц.
Задача № 33.