Характеристика нарушений обмена веществ при сахарном диабете
Кардинальным признаком диабета является гипергликемия, определяющаяся нарушением утилизации глюкозы периферическими тканями, усилением ее образования в печени (глюконеогенез), а так же повышенным гликогенолизом.
Первым проявлением инсулярной недостаточности является пониженная толерантность к глюкозе. Это выражается в продолжительном повышении уровня Гл в крови при приеме ее внутрь натощак в дозе 1,0 г/кг. В норме уровень глюкозы в крови при этом тесте спустя 30-60 мин не превышает 7,6 ммоль/л и возвращается к исходной величине через 2 часа. При сахарном диабете гипергликемия выше 11,3 ммоль/л наблюдается через 2 часа после приема Гл и кривая уровня Гл в крови остается повышенной и через 3 часа.
Сахар крови, как известно, полностью реабсорбируется в почечных канальцах. Однако способность канальцевого эпителия к обратному всасыванию имеет количественный предел: так называемый «почечный порог» для Гл составляет у большинства людей 8,9-10 ммоль/л. Как только гликемия превысит указанный предел появляется глюкоззурия. Каждый грамм выделяющегося с мочой сахара увлекает за собой 25-40 мл воды. Возникающая таким образом полиурия ведет к обезвоживанию организма, сгущению крови и, как следствие, к полидипсии.
В жировой ткани недостаток инсулина приводит к уменьшению синтеза и повышению распада ТГ. В плазме крови повышается уровень свободных жирных кислот.
Развившаяся недостаточность инсулина приводит к сдвигу белкового обмена в сторону преобладания катаболических процессов. Повышенный распад белков приводит к увеличению пула свободных аминокислот, часть которых поступает в печень и превращается в Гл путем глюконеогенеза. Гиперазотемия при сахарном диабете являются следствием накопления в крови большого количества азотистых продуктов распада белка.
Вследствие нарушения белкового обмена снижена продукция защитных белков, что объясняет плохое заживление ран у больных диабетом и склонность к инфекциям (пиодермии, фурункулы и др.). Кроме этого, гиперпродукция богатых углеводами метаболитов ведет к нарушениям структуры мембран, что облегчает проникновение микроорганизмов в клетки.
Повышение образования кетоновых тел у больных сахарным диабетом связано с увеличением содержания в печени ацетил-коА, вследствие усиленного поступления и расщепления жирных кислот. В нормальных условиях в крови содержится 0,08-0,45 ммоль/л кетоновых тел. К ним относятся ацетоуксусная, ?-оксимасляная кислоты и ацетон, которые (за исключением ацетона) у здорового человека используются как источник энергии работающими мышцами. Недостаток инсулина снижает способность мышечной ткани утилизировать кетоновые тела. Синтез кетоновых тел при сахарном диабете происходит так же из «кетогенных» аминокислот (изолейцина, лейцина, валина), которые накапливаются в результате усиленного катаболизма белка.
Ацетоуксусная и ?-оксимасляная кислоты наряду с МК и ПК, концентрация которых так же увеличивается вследствие преобладания процессов анаэробного гликолиза, обуславливают АЦИДОЗ.(В крови здоровых людей натощак и в полном покое содержится 0,6 – 1,7 ммоль/л МК)
Повышение уровня холестерина (ХС) при сахарном диабете обусловлено тем, что образующиеся в больших количествах ацетоуксусная кислота и ацетил-коа являются субстратами для его образования вследствие нарушения ресинтеза их в высшие жирные кислоты и окисления в цикле Кребса. (В норме уровень ХС в плазме крови составляет 3,9 – 6,5 ммоль/л).
Несмотря на избыток источников энергии (гипергликемия, гиперлипемия, гипераминоацидемия), инсулинозависимые ткани (прежде всего мышечная и жировая) из-за отсутствия инсулина не в состоянии их утилизировать, в результате чего развивается энергетическое голодание клеток («голод среди изобилия»).
При дефиците инсулина ослабляется извлечение из крови ГЛ не только периферическими тканями, но и центрами насыщения. А это возбуждает пищевые центры, повышает аппетит, вызывает гиперфагию.
Больные ИЗСД худеют вследствие обезвоживания организма, усиленной мобилизации жиров и превращения белков в углеводы, значительная часть которых выделяется с мочой.
53. Осложнения сахарного диабета. Комы, виды, патогенез. Сосудистые нарушения. Макро – и микроангиопатии. Патогенез.
Наиболее распространенные осложнения сахарного диабета – сосудистые нарушения, получившие название диабетические ангиопатии . Диабетические ангиопатии являются наиболее частой причиной инвалидности и смертности больных сахарным диабетом. До 80% больных сахарным диабетом умирают от поражения сердечно-сосудистой системы, до 20% от общего числа слепых теряют зрение из-за диабетического поражения.
К острым осложнениям сахарного диабета относятся коматозные состояния:
1. Кетоацидотическая кома.
2. Гиперосмолярная кома.
3. Гиперлактацидемическая кома.
4. Гипогликемическая кома – осложнение терапии сахарного диабета.
Диабетическая ангиопатия – это генерализованное поражение кровеносных сосудов при сахарном диабете, распространяющееся как на мелкие сосуды (микроангиопатии), так и на сосуды среднего и крупного калибра (макроангиопатии). Изменения в мелких сосудах (артериолах, капиллярах, венулах) носят специфический для диабета характер, а поражение крупных сосудов расценивается как ранний и распространенный атеросклероз.
В зависимости от преимущественной локализации микроангиопатий выделяют ретинопатию – поражение сосудов глазного дна, нефропатию – патологию сосудов клубочков почек и нейропатию – поражение сосудов нервов.
Для сахарного диабета характерна комбинированная ангиопатия, т.е. Сочетание микро – и макроангиопатий с преобладанием того или иного сосудистого синдрома. В молодом возрасте преобладает микроангиопатия, после 30-40 лет макроангиопатия.
Диабетическая микроангиопатия имеет типичную патоморфологическую картину: утолщение базальной мембраны капилляров, пролиферация эндотелия и отложение в стенке сосудов гликопротеидных ШИК-положительных веществ. Патогномонично для микроангиопатии уменьшение числа или полное исчезновение перицитов, которые регулируют тонус сосудов и толщину базальной мембраны. Нарушение их функции ведет к расширению просвета капилляров, гемостазу, изменению проницаемости сосудов.
Основными пусковыми механизмами диабетических ангиопатий являются генетические факторы и диабетические нарушения обмена веществ.
Гиперлипопротеидемия наряду со снижением активности тканевой липопротеидлипазы и повышением содержания перекисных соединений способствует отложению липопротеидов в стенке сосудов и последующему развитию атеросклероза. Причем необходимо отметить, что при сахарном диабете происходит десиалирование (потеря остатков сиаловой кислоты) ЛПНП и усиление их неферментативного гликозилирования (присоединение остатков различных сахаров), в результате чего увеличивается содержание модифицированных ЛП. Липиды, сопряженные с сахарами, образуют комплексы, которые стимулируют десятикратное накопление эфиров ХЛ и ТГ в макрофагах.
Возникновение ангиопатий связано и со сложным гормональным воздействием, в котором играет роль гиперфункция системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Гиперпродукция контринсулярных гормонов при сахарном диабете выступает как компенсаторная реакция на метаболический стресс. Однако при стойком и длительном воздействии эти гормоны оказывают повреждающее действие. Так, сосудповреждающий эффект избытка СТГ осуществляется через активацию сорбитолового пути обмена Гл.
В условиях сахарного диабета вхождение гл на инсулиночувствительные пути уменьшено и, как следствие, увеличено ее вхождение в инсулинонечувствительные пути, в частности, сорбитоловый путь. При высоких концентрациях гл в крови повышается активность альдозоредуктазы, что приводит к интенсивному превращению Гл в сорбитол.
Накопление сорбитола в таких тканях, как хрусталик, аорта, нервы может быть причиной их поражения при диабете, механизм повреждающего действия сорбитола в крупных сосудах можно свести к следующему: избыток сорбитола – сорбитоловая гиперосмолярность стенок сосудов – накопление воды и ионов Na^ + с одновременной потерей ионов К^ + – отек сосудистой стенки с гипоксией тканей. Содержание ТГ и ХС возрастает, т.к. Их биосинтез в условиях избытка компонентов сорбитолового пути обмена Гл повышается, а метаболизм при возникшей гипоксии снижается.
Глюкокортикоиды активизируют катаболизм белка, что ведет к образованию антигенов и развитию аутоиммунного процесса в эндотелии сосудов. Кроме того, они повышают образование мукополисахаридов, которые откладываются в сосудах сетчатки и почек. Мукополисахариды связывают ЛПНП, что способствует образованию атеросклеротических бляшек.
Необходимо отметить, что изменяется не только интенсивность образования мукополисахаридов, но и их структура. Так, например, изменения в структуре гепарина у больных сахарным диабетом являются одним из факторов, способствующих развитию гиперкоагуляции крови.
Избыток катехоламинов также активизирует свертывающую систему крови, агрегацию тромбоцитов, следствием чего является выброс тромбоксана и других вазоактивных веществ, играющих роль в развитии стойких ангиоспазмов. Параллельно для диабетических ангиопатий свойственно уменьшение синтеза простациклина.
Вследствие развившейся глюкозурии и полиурии организм теряет большое количество Na+ и воды, уменьшается ОЦК, что ведет к активации ренин-ангиотензинной системы, которая может играть роль пусковых факторов и нарушениях микроциркуляции и развитии ангиоспазмов, что в сочетании с метаболическими расстройствами приводит к поражениям капилляров.
Гипергликемия способствует повышенному синтезу гликопротеидов в базальной мембране капилляров из-за возрастания активности глюкозилтрансфераз, что ведет к накоплению их в базальной мембране и ее утолщению. Утолщение сосудистой стенки ведет к сужению просвета сосудов и изменению реологических свойств крови.
Гипергликемия вызывает гликозилирование различных белков (Hb, альбумин, белки базальной мембраны сосудов), что приводит к изменению их свойств, повышению иммуногенности, что также имеет большое значение в развитии сосудистых поражений.
Одним из наиболее грозных осложнений сахарного диабета является кетоацедотическая кома. Наиболее часто она развивается у лиц с ИЗСД.
Факторами, способствующими развитию кетоацидоза и комы, являются следующее: отсутствие лечения у больных с нераспознанным диабетом, недостаточное введение инсулина, увеличение потребности в инсулине (интеркуррентные заболевания, беременность, травмы, хирургические вмешательства, нервные или физические перенапряжения, грубые нарушения диеты, прекращение инсулинотерапии).
Кетоацидозу обычно предшествует нарастание гликемии. Обязательным фактором патогенеза кетоацидоза является активация образования кетоновых тел. Кетоновые тела, обладая свойствами умеренно сильных кислот, приводят к накоплению в организме ионов водорода. Как кислые продукты, они образуют натриевые соли ацетоуксусной и ?-оксимасляной кислот, развивается ацидоз. Нарастающая недостаточность инсулина способствует выходу К^ + и других электролитов из клетки, а гипергликемия и гиперкетонемия способствуют повышению осмотического давления крови и внеклеточной жидкости, что приводит к дегидратации клеток. Глюкозурия и кетонурия ведут к полиурии.
Прогрессирующая дегидратация приводит к гиповолемии, сопровождающейся ухудшением кровотока в почках и головном мозге. Нарушение почечного кровотока приводит к нарастанию кетоацидоза, т.к. Почка прекращает продукцию гидрокарбонатного иона.
Гиповолемия приводит к циркуляторной гипоксии. Прогрессирование гипоксии способствует активации анаэробного гликолиза и накоплению в тканях МК.
Для кетоацидотической комы характерно прогрессирующее ухудшение общего состояния, головная боль, тошнота и рвота, потеря сознания, резкий запах (фруктовый) ацетона в выдыхаемом воздухе. Накопление в организме ионов водорода, сопровождающееся выделением углекислоты, способствует появлению большого шумного дыхания типа Куссмауля.
Гиперосмолярная кома возникает обычно у лиц старше 50 лет. Ее отличительная особенность – очень высокая гипергликемия, часто превышающая 55 ммоль/л.
Ведущую роль в генезе гиперосмолярной комы играют водно-электролитные расстройства. Осмотическое давление плазмы повышено. Это вызывает полиурию, потерю воды и электролитов, что ведет к гиповолемии, снижению почечного кровотока и клубочковой фильтрации, ухудшению перфузии тканей.
Наступают обезвоживание клетки и внеклеточного пространства, повышается гликемия, натриемия, хлоремия, азотемия. Падает АД, развивается коллапс, олигурия, а затем и анурия.
Гиперлактацидемическая кома развивается вследствие накопления в крови и тканях избытка МК и вызываемого ею глубокого ацидоза. Молочнокислая кома может развиваться у больных сахарным диабетом, получающих в качестве сахароснижающего средства фенформин (один из бигуанидов). Предрасполагающими факторами являются заболевания почек, печени, сердца, легких и другие состояния, при которых наблюдается гипоксия тканей.
При сахарном диабете, прежде всего декомпенсированном, существует ряд условий для патологической гиперпродукции МК. В условиях инсулиновой недостаточности ингибируется фермент пируватдегидрогеназа, катализирующий превращение ПК в ацетил-коа. Избыточное количество пирувата превращается в лактат. Активации анаэробного гликолиза и повышенному образованию лактата способствует повышенное высвобождение контринсулярных гормонов, прежде всего адреналина и СТГ. Кроме того, усиленный катаболизм белков создает избыток субстратов для продукции и пирувата и лактата.
Значительное накопление МК приводит к ацидозу, который блокирует адренергические рецепторы сердца и сосудов, снижает сократительную функцию миокарда, в результате чего развивается тяжелый шок, но не гиповолемический, как при гиперосмолярной коме, а кардиогенный и дисметаболический.
Лактацидемическая кома развивается быстрее, чем кетоацидемическая, обычно в течение нескольких часов. В отличие от гиперосмолярной комы наблюдается незначительная гликемия, а в отличие от кетоацидотической комы нет гиперкетонемии и кетонурии.
Прогноз при гиперлактацидемической коме всегда тяжелый. Летальность по различным данным составляет от 50 до 80-90%.
Гипогликемическое состояние, крайней степенью которого является гипогликемическая кома, развивается при значительном снижении сахара крови вследствие острого нарушения энергетического обеспечения нейронов головного мозга.
Факторами, способствующими развитию гипогликемического состояния или комы у больных сахарным диабетом, являются следующие:
1. Нарушение режима питания или неправильное питание, т.е. Несвоевременный или недостаточный по объему и энергоемкости прием пищи после инъекции инсулина;
2. Тяжелая и неадекватная физическая работа;
3. Введение избыточной дозы инсулина;
4. Нарушения усвоения принятой пищи вследствие рвоты и поноса;
5. Повышение чувствительности организма к инсулину, например, при развитии диабетического нефросклероза с явлениями хронической почечной недостаточности или снижение потребности в инсулине, например, после родов;
6. Лабильное течение диабета, связанное с патологией печени (гепатоз, хронический гепатит, цирроз)
7. Хроническая передозировка инсулина (синдром Сомоджи);
8. Постинъекционный синдром лабильности инсулинового эффекта, т.е. нарушения всасывания инсулина в месте его введения при многократных инъекциях;
9. Употребление алкоголя.
Наиболее часто гипогликемические состояния бывают у детей, страдающих ИЗСД, что объясняется несовершенством регуляторных механизмов, обеспечивающих гомеостаз.
Гипогликемическое состояние обычно развивается при снижении содержания сахара в крови ниже 3,3 ммоль/л. Однако в его возникновении имеет значение не только абсолютная величина гликемии, но и скорость ее снижения.
Ограничение притока ГЛ немедленно вызывает энергетическое голодание мозговых клеток и резкую дезорганизацию окислительно-восстановительных процессов в нейронах, что равносильно острой гипоксии головного мозга. Это приводит сначала к функциональным, а затем к органическим изменениям клеток мозга, а при очень глубокой и длительной гипогликемии и к гибели.
Гипогликемическое состояние обычно возникает остро, с появлением у больного ощущения общей слабости, голода, потливости, дрожания рук, интенсивной головной боли или головокружения, сердцебиения. Очень характерными для гипогликемического приступа считаются парестезии лица (онемение губ, языка, подбородка) и диплопия. Гипогликемия может осложняться инфарктом миокарда или инсультом, отеком мозга и способствует прогрессированию микроангиопатии.