Генетика мультифакториальных болезней
Мультифакториальные заболевания (наследственно предрасположенные, много-факторные, «Сomplex genetic disorders») - это большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны и, естественно, разные для каждой болезни.
Широкий генетический полиморфизм популяций человека обеспечивает генетическую уникальность каждого индивида, которая выражается не только в физических отличиях, способностях, характере, но и в реакциях организма на патогенные факторы внешней среды.
Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную и моногенную основу. Соотносительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого больного.
С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на:
1) врожденные пороки развития,
2) распространенные психические и нервные болезни,
3) распространенные болезни «среднего» возраста.
ВПР мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость.
Бронхиальная астма
Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%.
Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.
Основные предрасполагающие факторы - атопия и гиперреактивность бронхов - генетически обусловлены. Последние данные свидетельствуют о том, что три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). На этом же участке расположены гены интерлейкинов (IL-4,IL- 9 и др.), активирующих тучные клетки, ген, кодирующий 2-адренорецептор.
Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания астмой, а их комбинация приводит к высокому риску реализации болезни при минимальном участии факторов внешней среды. Наиболее значимые из них - патологическое течение внутриутробного периода, недоношенность, нерациональное питание, поллютанты и табачный дым, ОРВИ.
Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 60-80%, если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца.
Язвенная болезнь
Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки.
С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы:
1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасполо-жением,характерным для мультифакториального наследования.
2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования.
3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов.
4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях.
Сахарный диабет
Сахарный диабет - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена.
Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета:
1. Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов.
2. Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды.
3. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от инсулина.
4. Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомно-доминантному типу.
5. Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных.
На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого сахарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание.
Группы высокого риска по сахарному диабету:
1. Монозиготный близнец больного сахарным диабетом;
2. Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом;
3. Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кг., а также мертвого ребенка с гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы.
Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета.
Препараты, действующие на углеводный обмен: адреналин, аминазин, кофеин, сальбутамол, суросемид, кортикостероиды, тироксин, СТГ, АКТГ, допегит, клофелин, трентал, ПАСК, салицилаты, бутадион, сульфаниламиды.
Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушением толерантности к глюкозе или резистентностью к инсулину:
- генные: Синдром Луи-Бар, муковисцидоз, анемия Фанкони, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, гликогеноз I типа, подагра, гемохроматоз, хорея Гентингтона, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Прадера-Вилли.
- хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам ИБС: I) спазм коронарных артерий; 2) атеросклероз коронарных сосудов. Основной патофизиологический механизм ИБС - несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить.
К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся:
- пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на 10-15 лет позже, это связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий;
- тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеро-склерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения;
- личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В».
- определенное строение коронарных сосудов;
- повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
- небольшая активность рецепторов ЛПНП;
- нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности);
- артериальная гипертензия;
- сахарный диабет.
Фенокопии гиперлипидемий, связанные с нарушением липидного обмена, могут быть обусловлены действием таких средовых факторов, как:
- курение (смертность от ИБС среди курящих выше в 2-5 раз, чем среди некурящих);
- гиподинамия (риск смерти от ИБС у физически малоактивных людей в 3 раза выше);
- несбалансированное питание; изменение минерального состава воды - длительный прием мягкой воды, бедной минеральными солями (Ca, Мg, литий, цинк);
- воздействие отрицательных психосоциальных факторов;
- прием контрацептивных стероидов.
Источник: http://www.4medic.ru/page-id-903.html
Моногенные формы.
Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности — мутации индивидуальных генов. Эта предрасположенность, как правило, наследуется по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному рецессивному типу. Однако расщепление больного потомства (по признаку болезни) в поколениях не соответствует менделевским типам наследования, поскольку носитель на протяжении жизни должен контактировать с «проявляющим» фактором. Причины сохранения этих форм наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную приспособленность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение высоких концентраций таких мутаций заключается в признании сохранения полной генетической приспособленности (число потомков) гетерозиготных носителей к таким факторам среды и даже наличие у них селективного преимущества (большее число потомков) по сравнению с нормальными гомозиготами.
Патологическое действие «молчащих» генов проявляется под влиянием факторов окружающей среды. К настоящему времени известно более 40локусов, мутации в которых могут вызывать болезни при дополнительном условии — действии «проявляющего» фактора, конкретного для каждого гена. Различие «концентраций» проявляющих внешних факторов (чаще всего это химические вещества в составе пищи, воды, воздуха) приводит к тому, что одна и та же болезнь проявляется по-разному даже в пределах одной семьи (варьирующая пенетрантность и экспрессивность).
Полигенные формы.
Для доказательства полигенной природы наследственной предрасположенности к болезням применяются 3 основных метода: клинико-генеалогичес-кий, близнецовый и популяционно-статистический. При изучении этой группы болезней каждый метод имеет определённые ограничения (по сравнению с методами изучения моногенных форм), которые следует учитывать при проведении исследования. Следует также подчеркнуть, что в связи со сложностью генетического анализа болезней с наследственной предрасположенностью для каждого исследования требуется много больше родословных или близнецовых пар, чем обычно используют в клинической генетике моногенных форм. Для решения одной задачи иногда необходимо исследовать несколько сотен и даже тысяч родословных.
Для болезней с наследственной предрасположенностью характерны все признаки полигенного наследования.
1. Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда и тем больше разница в величине риска между родственниками I и II и II и III степени родства.
2. Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников.
3. Риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник.
4. В случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.