Исследование генетических ассоциаций
Исследования ассоциаций позволяют констатировать частоту варианта какого-то гена у носителей признака или заболевших по сравнению с контрольными лицами (Propping et al., 1994). Частота аллелей бывает разной за счет двух различных механизмов.
- Аллель кодирует генный продукт (протеин), который ответствен за возникновение болезни.
- Локус аллеля соседствует с каким-то локусом в той же самой хромосоме, и этот последний кодирует генный продукт, ответственный за возникновение болезни. Между аллелями на маркере и на месте болезни существует неравновесие по сцеплению, а это означает, что в обследованных популяциях они проявляются сверх случайного часто или редко.
При изучении генетических ассоциаций могут получиться неправомерно завышенные результаты, особенно если носители признака и контрольные лица не были достаточно сопоставлены друг с другом. Это условие не всегда можно обеспечить ввиду высокой вариабельности аллельных частот в различных популяциях.
При методе «Haplotype Relative Risk» используется внутренний контроль, благодаря чему можно создать совершенное в популяционно-генетическом отношении сопоставление между случаями и контрольными случаями. Единица обследования здесь — не независимый идентифицированный пациент, а независимое ядро семьи (ребенок, отец, мать), включающее идентифицированного пациента (рис. 10.1). По причине удвоенного набора хромосом маркерный локус каждого из родителей замещен в парной форме, а всего, следовательно, оба родителя несут четыре вместе взятые выраженности, из которых две передаются дальше на заболевшего идентифицированного пациента. Другие два аллеля, не переданные на идентифицированный случай, образуют контрольные случаи. Этот алгоритм, естественно, применим только тогда, когда оба родителя гетерозиготны по маркерному локусу. Эта убедительная, все больше признаваемая методика имеет свои ограничения: идентифицированные пациенты должны быть относительно молоды, так как требуется знание генотипа их родителей; а значит, этим методом невозможно исследовать психические расстройства в пожилом возрасте (например, синдромы деменции).
Рис. 10.1. Метод «Haplotype Relative Risk». Аллели, переданные больному от родителей, сравниваются с не переданными аллелями
Исследование сцепления
Объект анализа сцепления — это семьи с более чем одним случаем заболевания; анализ сцепления устанавливает, передается ли генетическая вариация в каком-то локусе вместе с заболеванием (Propping et al., 1994), а также переносится ли выраженность в каком-то локусе вместе с фенотипическим признаком (косегрегация). В основе косегрегации (в случае ее наличия) могут лежать, в свою очередь, два механизма:
- Локус кодирует протеин, который ответствен за возникновение болезни.
- Локус находится рядом с другим локусом на хромосоме, этот последний кодирует генный продукт, ответственный за возникновение болезни.
Таким образом, в анализах сцепления генетический маркер несет информацию не только о том локусе, где он находится, но и о некотором регионе на геноме. Исследования сцепления с ДНК-маркерами представляют собой чрезвычайно эффективное средство для выяснения локализации генов болезни, потому что достаточно разместить на геноме относительно небольшое количество маркеров, чтобы локализовать регионы с возможными генами болезни. Минимальное число маркеров, необходимое для получения более или менее полной информации обо всем геноме, — 300-500. Это так называемое сканирование генома является первым шагом к отграничению гена какой-то болезни. Вслед за тем с помощью других методов надо установить, какой из нескольких тысяч (как правило) генов в сцепленной области является геном болезни.
Метод анализа генетического сцепления был введен главным образом с целью идентификации каузальных генов при моногенных заболеваниях (например, при болезни Хантингтона). Несмотря на то что применение этого метода при многофакторных заболеваниях проблематично, в последнее время он все же успешно использовался при генетически комплексных заболеваниях (например, при сахарном диабете, тип I). В настоящее время исследование сцеплений считается также многообещающим методом для выяснения локализации генов, которые влияют на возникновение психических расстройств.
Моделирование на животных
Некоторые варианты человеческого поведения можно моделировать у животных, например зависимость от алкоголя и опиатов можно получить даже у мышей и крыс. «Craving», выраженность симптоматики при воздержании, развитие толерантности, повышенная чувствительность к приятным эффектам и пониженная — к токсичным, — все это показывает отчетливый изоморфизм у всех видов (Begleiter & Kissin, 1995).
Генетические детерминанты поведения животных можно исследовать гораздо более систематично, чем поведение человека, в частности, манипулируя генотипами у животных при их разведении. Например, исследуют степень генетической детерминированности поведения животных и отдельные детерминирующие это поведение гены, после чего на основании общего для всех видов изоморфизма делают гипотетические заключения о поведении человека и его генетической детерминированности.