Профилактика и лечение грибковых инфекций
Дрожжевые и плесневые грибы входят в число десяти наиболее часто выявляемых патогенов в клиниках. Около 7 % лихорадок неясного генеза в стационаре и до 50 % в онкогематологии обусловлены грибами. В Украине, где отсутствуют эпидемические очаги особо опасных грибковых инфекций, ведущее место в структуре микотической патологии занимают условно патогенные грибы.
Возбудителями микозов человека являются различные дрожжеподобные (Candida spp., Cryptococcus spp.) и плесневые (Asparagillus spp., Penicillum spp., Mucoz spp.) грибы.
Кандидоз может развиваться как эндогенное и экзогенное заболевание. В виду того, что патогенность Candida невысока, преимущественно развиваются эндогенные формы на фоне ослабления защитных сил организма.
С современных позиций рассматривают два принципиально различных механизма патогенеза кандидоза: инвазивный и неинвазивный кандидоз. Инвазивный кандидоз обусловлен внедрением нитчатой формы гриба Candida в ткани макроорганизма с развитием системного кандидоза с поражением висцеральных органов. Неинвазивный кандидоз реализуется без трансформации гриба в нитчатую форму за счет пролиферации его в просвете полого резорбирующего органа – кишечника или на поверхности кожи и слизистых оболочек. В патогенезе кандидоза играет роль развитие и углубление дисбиоза и микст-инфекций в просвете кишечника, на поверхности кожи и слизистых оболочек резорбция продуктов аномальной ферментации питательных веществ и метаболитов грибов.
В развитии рецидивирующего кандидоза играют роль как неполная эрадикация грибков со слизистой, так и реинфекция, экзогенная или эндогенная.
Классификация кандидоза по глубине поражения:
· поверхностный кандидоз с поражением слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода, толстой кишки, влагалища;
· поверхностный инвазивный кандидоз с распространением инфекции за пределы базальной мембраны, но без поражения паренхимы органов;
· глубокий кандидоз - поражение паренхиматозных органов и нервной системы. Клинические формы кандидоза Клинические формы кандидоза отличаются большим многообразием, основными из них являются:
· кандидоз кожи;
· кандидоз ногтевых валиков и ногтей;
· кандидоз слизистой оболочки рта;
· кандидоз гениталий;
· кандидоз дыхательных путей и уха;
· кандидоз пищеварительного тракта;
· кандидозный менингит;
· кандидозный эндокардит, перикардит, миокардит;
· кандидозный тромбофлебит;
· кандидозный остеомиелит, артрит, медиастинит;
· внутрибрюшные абсцессы, перитонит, абсцессы селезенки, печени, поджелудочной железы ассоциированные с Candida spp.;
· кандидозный эндофтальмит;
· кандидемия и острый гемобластозный кандидоз.
Следует отметить, что при кандидозе может поражаться практически любой орган. Наиболее часто поражаются легкие, головной мозг, брюшина, печень, селезенка. Поэтому при выявлении кандидемии обязательно дополнительное обследование для выявления очагов диссеминации (компьютерная томография органов брюшной полости, офтальмоскопия с расширением зрачка и др.).
Клинические и лабораторные признака кандидоза:
· клинические и гистологические признаки грибковых инфекций;
· гипертермия, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия;
· положительная серологическая реакция.
· многофокусная колонизация Candida у больных, имеющих факторы риска;
· выделение грибов рода Candida из крови и других стерильных анатомических зон;
· выявление грибкового эндофтальмита;
· Факторы риска инвазивного кндидоза:
· длительная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия;
· выделение Candida spp. из двух и более анатомических зон (исключая кровь);
· проведение программного гемодиализа;
· многократные трансфузии компонентов и препаратов крови;
· длительное нахождение в ОИТ;
· катетеризация венозных сосудов;
· длительная катетеризация мочевого пузыря;
· парентеральное питание, особенно применение жировых эмульсий;
· зондовое энтеральное питание;
· операции на органах брюшной полости, особенно по поводу перфораций полых органов и острого панкреатита;
· ожоги II-III степени, тяжелые черепно-мозговые травмы, сочетанные травмы;
· тяжелые инфекции (сепсис, перитонит, интраабдоминальные абсцессы);
· иммуносупрессивные состояния (сахарный диабет, применение иммунодепрессантов, длительное лечение кортикостероидами, химио- и лучевая терапия опухолей, ВИЧ-инфекция;
· диарея или выраженный мукозит.
Лечение микозов
В настоящее время существует 4 группы противогрибковых препаратов следующего действия: антибиотики, пиримидиновые производные, азолы, прочие.
Амфотерицин В Наиболее широкий спектр противогрибковой активности свойственен полиеновому антибиотику - амфотерицину В. Он является стандартом при лечении инвазивных микозов, но отличается высокой токсичностью. Рекомендуемая доза препарата - 0,5-1 мг/сут в течение 10-14 дней. Имеют ряд преимуществ липид-ассоциированные формы амфотерицина. Парентеральное введение амфотерицина В используют лишь в случаях инфекции грибами, не чувствительными к флуконазолу, в частности С. krusei и C. glabrata, и при аспергиллезе.
Нистатин мало всасывается в кишечнике и не выводится парентерально. Спектр его применения ограничивается назначением при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.
Антимикотики группы пиримидина имеют ограниченный спектр противогрибковой активности.
Производными азолов являются имидазолы (клотримазол, миконазол, кетоконазол) и триазолы 1-го поколения (флуконазол, итраконазол) и 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и производные итраконазола (позаконазол и альбаконазол). Препаратам этой группы свойственны широкий спектр активности, простота в применении, ограниченная токсичность, что делает их препаратами выбора для лечения инвазивных микозов.
Флуконазол Рекомендуемая профилактическая доза флуконазола составляет 50-400 мг/сутки в зависимости от степени генерализации грибковой инфекции (в среднем 6 мг/кг/сутки).
Вориконазол Основным отличием вориконазола от его предшественника, флуконазола, является более широкий спектр антифунгальной активности. Вориконазол блокирует синтез фермента 14a-деметилазы, связанного с продукцией эргостерола – важного компонента мембраны клетки грибов. Назначают вориконазол в дозе 0,2 – 0,4 г/сут. Внутрь или в/в, капельно.
Вориконазол отличается высокой активностью в отношении Candida spp., в том числе резистентных к флуконазолу C. krusei и C. glabrata. Установлено, что вориконазол обладает высокой активностью in vitro и против других дрожжевых возбудителей микозов, например Cryptococcus neoformans, Trichosporon asahii и Saccharomyces cerevisiae. Вориконазол высокоактивен против Aspergillus spp., в том числе резистентных к амфотерицину В A. terreus и A. nidulans. На некоторые виды этих возбудителей, в том числе A. fumigatus и A. flavus, вориконазол действует фунгицидно. При этом препарат активен против штаммов A.fumigatus, резистентных к итраконазолу. В отличие от амфотерицина В и итраконазола вориконазол обладает фунгицидной активностью против Scedosporium и Fusarium spp. Кроме того, установлена клиническая эффективность вориконазола в лечении инфекций, обусловленных Alternaria, Cladosporium, Fonsecaea, Paecilomyces spp. и другими резистентными ко многим антимикотикам возбудителями.
Равуконазол имеет химическую структуру, сходную с флуконазолом и вориконазолом. Имеет широкий спектр активности, включая полирезистентные штаммы. Активен в отношении Candida spp., включая С. krusei и C. glabrata, а также Scedosporium spp., Aspergillus spp. и Cryptococcus neoformans. Равуконазола назначают в дозе 5 и 10 мг/кг/сут
Интраконазол в концентрации в 100 раз меньшей чем кетоконазол подавляет включение 14С-ацетата в эргостерин клеток гриба, чем достигается фунгицидное или фунгистатическое действие. Активность препарата показана при инфекциях, вызванных Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii при различных путях заражения. Интраконазол хорошо проникает и распределяется в органах и тканях, где его концентрация в 2-5 раз выше уровня в плазме. Препарат применяется для лечения поверхностных системных микозов. Побочные реакции при лечении интраконазолом (5-8%) регистрируются в 3-5 раз. Интраконазол назначают по 100 мг ежедневно в течение 15 дней.
Тербинафин (ламизил) - препарат с широким спектром действия, активен в отношении дерматофитов, плесеней( в том числе и аспергилл ), диморфных грибов, с первичным фунгицидным действием и очень высокой активностью при системных микозах. Тербинафин назначают в дозе 250 мг в день в течение четырех недель.
Позаконазол является дериватом итраконазола. Препарат имеет очень низкую растворимость в воде, в настоящее время он доступен только в форме для приема внутрь. Позаконазол отличается широким спектром активности. Имеет высокую активность в отношении дрожжей, включая Candida spp. и Cryptococcus neoformans, а также большинства мицелиальных возбудителей микозов, в том числе полирезистентных Scedosporium и Fusarium spp. Важной особенностью позаконазола является его отличная от большинства других антимикотиков активность против возбудителей зигомикозов – Rhizopus, Mucor и Absidia spp.
Альбаконазол – наименее исследованный препарат из представленных азолов. Характеризуется широким спектром активности in vitro, действует против Candida spp., Aspergillus spp. и Paecilomyces spp.
Эхинокандины являются новым классом антимикотиков с отличным от других антимикотиков механизмом действия, связанным с блокадой синтеза 1,3-b-D-глюкана – важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. В связи с тем что 1,3-b-D-глюкан отсутствует в организме человека, эхинокандины обладают очень хорошей переносимостью с минимальным количеством нежелательных явлений.
Каспофунгин – полусинтетический водорастворимый липопептид, получаемый при ферментации продуктов жизнедеятельности гриба Glarea lozoyensis. Каспофунгин проявляет фунгицидную активность против Candida spp., включая резистентные (C. krusei) и со сниженной чувствительностью (C. glabrata) к азолам или резистентные к амфотерицину В (C. lusitaniae) штаммы. Каспофунгин не активен в отношении Cryptococcus neoformans, фунгистатически действует на Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger и A. Terreus. Каспофунгина назначают в дозе 70 мг в первый день, затем – 50 мг в сутки.
Микафунгин является синтетическим препаратом, получаемым при химической переработке продуктов жизнедеятельности гриба Coleophoma empedri. Обладает широким спектром активности in vitro, который включает C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, в том числе резистентные к азолам и амфотерицину В штаммы. Активен в отношении Aspergillus spp., хотя и не оказывает на них фунгицидного действия. Как и все эхинокандины, микафунгин не активен против Cryptococcus, Fusarium и Trichosporon spp.
Анидулафунгин обладает спектром активности, сходным с каспофунгином и микафунгином. Обладает высокой активностью in vitro в отношении Candida spp., включая штаммы, резистентные к флуконазолу и итраконазолу, менее активен против C. famata и C. parapsilosis. В отношении Aspergillus spp. анидулафунгин более активeн, чем итраконазол и амфотерицин В.
При проведении длительной антибактериальной терапии требуется профилактика грибковых инфекций. Широко применяемым профилактическим препаратом является нистатин. Однако он эффективен для профилактики кандидоза только в просвете кишечника. Системная абсорбция его не превышает 3-5%. Поэтому препаратами выбора следует считать препараты из группы триазолов (флуконазол, итраконазол), назначаемые однократно в ударных дозах.
В профилактике кандидоза у лиц, страдающих тяжелыми заболеваниями, которые рассматриваются в качестве предрасполагающих факторов (сахарный диабет, иммунодефицитные состояния), эффективны только системные азольные препараты и амфотерицин. При выборе системного антимикотика следует отдавать предпочтение триазолам: флуконазолу и итраконазолу.
При лечении беременных женщин местные антимикотики по показаниям можно назначать только во II и III триместрах. Системные антимикотики при беременности не рекомендуются.