Метаболизм ксенобиотиков в организме
Превращение вредных веществ в организме. Чужеродные органические соединения в организме претерпевают широкий ряд метаболических превращений. Их можно обобщенно подразделить на превращения, которые катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума печени и других тканей, и на превращения, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Основываясь на химической природе этих реакций, их можно классифицировать следующим образом.
Окисление микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических, ароматических соединений, N-гидроксилирование аминов, S-окисление, дезаминирование и сульфирование.
Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро- и азосоединений.
Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов и альдегидов, ароматизация алициклических соединений.
Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.
Гидролиз: гидролиз сложных эфиров и амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.
Прочие реакции: к ним относятся дегидроксилирование катехолов и гидроксамовых кислот, дегалогенирование, разрыв кольца, образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов и тиолы и др.
Продукты этих метаболических превращений затем могут подвергаться: а) выделению без дальнейших изменений; б) конъюгации с последующим выделением; в) метаболизму посредством нормальных процессов межуточного обмена.
Соединения, особенно с несколькими функциональными группами, могут метаболизироваться посредством более чем одной из этих реакций, давая ряд различных метаболитов.
46. Комбинированное действие промышленных ядов. Человек в различных условиях современного промышленного и сельскохозяйственного производства все чаще и чаще подвергается воздействиям сложного комплекса неблагоприятных факторов. Комбинированное действие вредных веществ - это одновременное или последовательное действие на организм нескольких ядов при одном и том же пути поступления. Различают несколько видов комбинированного действия ядов.
1. Аддитивное действие – феномен суммированных эффектов, индуцированных комбинированным воздействием. При этом суммарный эффект смеси равен сумме эффектов действующих компонентов.
2. Потенцированное действие (синергизм) - усиление эффекта, действие больше, чем суммация.
3. Антагонистическое действие - эффект комбинированного воздействия, менее ожидаемого при простой суммации.
4. Независимое действие - комбинированный эффект не отличается от изолированного действия каждого яда. Преобладает эффект наиболее токсичного вещества.
Комплексным принято называть такое воздействие, когда яды поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, желудок с пищей и водой, кожные покровы). В связи с нарастающим загрязнением вредными веществами окружающей человека среды значение этого пути поступления ядов возрастает.
Сочетанное воздействие химических и физических факторов производственной среды. Воздействие токсических веществ на организм человека в условиях производства не может быть изолированным от влияния других неблагоприятных факторов, таких, как высокая и низкая температура, повышенная, а иногда и пониженная влажность, вибрация и шум, различного рода излучения и др. При сочетанном воздействии вредных веществ с другими факторами эффект может оказаться более значительным, чем при изолированном воздействии того или иного фактора.
Токсикометрия
Токсикометрия – это совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности ядов.
Токсический эффект при действии разных доз и концентраций вредных веществ может проявиться в виде нарушений отдельных или многих функций или деятельности всего организма, вплоть до его гибели.
Наиболее статистически значимы в характеристике токсичности ядов по сметельному эффекту средняя смертельная концентрация у воздухе (CL50) и средняя смертельная доза (DL50) при введении в желудок или другими путями.
Средняя смертельная концентрация вредного вещества в воздухе - это концентрация вещества, вызывающая гибель 50% животных при двух-, четырехчасовом ингаляционном воздействии, средняя смертельная доза при введении в желудок - доза вещества, вызывающая гибель 50% животных при однократном введении в желудок.
Порога вредного действия (однократного и хронического) - это минимальная концентрация (доза) вещества в объекте окружающей среды, при воздействии которой в организме (при конкретных условиях поступления веществ и стандартной статистической группе животных) возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций или скрытая (временно компенсированная) патолология.
Порог специфического (избирательного) действия – минимальная концентрация (доза), вызывающая изменение биологических функций отдельных органов и систем организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций, обозначается символом Limsp.
Опасность вещества - это вероятность возникновения вредных для здоровья эффектов в реальных условиях производства или применения химических веществ.
Различают 2 группы количественных показателей опасности:
1) потенциальной вазможности поступления вредных веществ в организм (критерии потенциальной опасности).
2) компенсаторных свойств организма по отношению к данному яду (критерии реальной опасности).
К потенциальным показателям опасности относится, например коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО) - отношение максимально достижимой концентрации вредного вещества в воздухе при 20 ºС (C 20 ) к средней смертельной концентрации вещества для мышей (при 2-часовой экспозиции и 2-недельном сроке наблюдения).
Зона острого действия (Zас) - это отношение средней концентрации (дозы) к пороговой концентрации (дозе) при однократном воздействии. Она является интегральным показателем компенсаторных свойств организма, его способности к обезвреживанию и выведению яда из организма и компенсации поврежденных функций.
Коэффициент кумуляции - отношение величины суммарной дозы яда, вызывающей определенный эффект (чаще смертельный) у 50% подопытных животных при многократном пробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном воздействии. Необходимо отметить, что этот коэффициент - величина, обратная интенсивности кумуляции: чем она меньше, тем кумуляция больше.
3она хронического действия (Zch) - отношение пороговой концентрации (дозы) при однократном воздействии к пороговой концентрации (дозе) при хроническом воздействии.
3она биологического действия (Zbef) – отношение средней смертельной кондентрации (дозы) к пороговой концентрации (дозе) при хроническом воздействии.
48-49. Принципы ПДК, ОБУВ
При установлении ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны руководствуются следующими принципами.
1.Принцип опережения разработки и внедрения профилактических мероприятий по сравнению с моментом поступления вещества в широкую практику.
2.Принцип стадийности токсикологических исследований - синхронно со стадиями химической и технологической разработки производства нового продукта.
3.Принцип примата медицинских и биологических показаний к установлению санитарных регламентов перед прочими подходами (техническая достижимость, экономические требования).
4.Принцип пороговости всех типов действия химических соединений (в том числе мутагенного и канцерогенного).
5.Принцип постоянства численности вида, единства организма со средой обитания, единства организма как биологической системы (основа определения критериев вредности при разработке схем токсикометрии).
Гигиеническое нормирование вредных веществ в настоящее время проводится в 3 этапа: 1) обоснование ОБУВ (ориентировачно безопасного уровня воздействия); 2) обоснование ПДК; 3) корректирование ПДК путем сравнения условий труда работающих и их состояния здоровья.
1-й этап приурочивается к периоду лабороторной разработки новых соединений, 2-й - к периоду полузаводских испытаний, а 3-й этап выполняется после внедрения веществ в производство в сроки, установленные в зависимости от токсикологической характеристики вещества и гигиенической характеристики производства.
Разработке ПДК может предшествовать обоснование ОБУВ в воздухе рабочей зоны для изучаемого соединения.
Ориентировочно безопасный уровень воздействия – временный гигиенический ориентировочный норматив содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Обоснование ориентировочно безопасных уровней воздействия производится в соответствии с Методическими указаниями по установлению ориентировочных безопасных уровней вредных веществ в воздухе рабочей зоны, утвержденных МЗ СССР путем расчета по параметрам токсикометрии и физико-химическим свойствам на основе корреляционно-регрессионной зависимости или путем интерполяций и экстраполяций в рядах близких по строению соеинений.
Канцерогенные факторы
К производственным канцерогенным факторам относят физические и химические факторы, воздействие которых на организм человека в процессе его труда приводит к развитию профессиональных опухолей.
Химические вещества и группы химических веществ по степени канцерогенной опасности для человека по классификации Международного агентства по изучению рака (МАИР, 1982) разделены на 2 большие группы:
Группа I - вещества с доказанной канцерогенностью для человека: 4-аминодифенил; мышьяк и его соединения; асбест; бензол; бензидин; бис (хлорметиловый) и хлорметилметиловый эфир (технической чистоты); хром и некоторые его соединения; серный иприт; 2-нафтиламин; сажи, смолы и минеральные масла; винилхлорид.
Группа II - вещества с вероятной канцерогеннсотью для человека (подразделяется на 2 подгруппы): IIА, для которой эта вероятность высока, и подгруппу IIБ, для которой степень вероятности невысока.
К подгруппе IIА относятся: акрилонитрил, бенз(а)пирен; бериллий и его соединения; диэтилсульфат; диметилсулъфат; никель и некоторые его соединения; о-толуидин.
К подгруппе IIБ - амитрол; аурамин (технической чистоты); бензотрихлорид; кадмий и его соединения; четыреххлористый углерод; хлороформ; хлорфенолы (производственная экспозиция); ДДТ; 3,3'дихлорбензидин; 3,3'-диметоксибензидин (ортодианизидин); диметилкарбамоилхлорид; 1,4-диоксан; прямой черный 38 (технической чистоты); прямой синий 6 (технической чистоты); прямой коричневый 95 (технической чистоты); эпихлоргидрин; дибромэтан; этиленоксид; этилентиомочевина; формальдегид (газ); гидразин; гербициды, производные феноксиуксусной кислоты (производственная экспозиция); полихлорированные бифенилы; тетрахлордибензо-п-диоксин-2,4,6-трихлорфенол.
Физические производственные канцерогенные факторы. Рентгеновское излучение вызывало рак кожи и лейкоз у рентгенологов и лиц, подвергавшихся рентгенотерапии по поводу различных заболеваний. После открытия радиоактивности у ученых, работавших с радием и торием, описывали рак кожи и лейкоз. В 20-х годах на часовых заводах США для производства светящихся циферблатов использовали краску, содержавшую радий и мезоторий. При этом у работниц, обсасывавших кисточку с краской для ее заострения, развивались остеогенные саркомы челюстей. У шахтеров урановых рудников отмечен повышенный риск заболевания раком легкого, вызванный излучением радона и продуктов его распада.
УФ-излучение солнца вызывает учащение опухолей кожи у лиц, занятых работой на открытом воздухе: моряков, рыбаков, сельскохозяйственных рабочих. Канцерогенной опасности подвергаются также медицинские работники, использующие искусственные источники УФ-излучения (например, физиотерапевты).
51. Гонадотропное действие химических соединений. Так, доказано нарушение функции гонад при воздействии бензола и его гомологов, хлорорганических соединений; марганца, хлоропрена, капролактама, борной кислоты, фенола, свинца.
Имеются также данные о нарушении менструальной функции и функции яичников у женщин, работающих в производстве изопренового каучука, стирола, капролактама, при работе с соединениями марганца.
Гонадотропное действие проявляется нарушением сперматогенеза у мужчин и овогенеза у женщин.
Эмбриотропное действие промышленных ядов. Влияние химических соединений во время беременности может вызвать в развитии плода различные нарушения, которые условно можно отнести к следующим типам эффектов: тератогенным (гистоморфологические дефекты развития, биохимические, функциональные и другие нарушения функции органов и систем, проявляющиеся в постнатальном развитии); эмбриотоксическим (внутриутробная гибель, снижение массы и размеров эмбрионов при нормальной дифференцировке тканей).
При действии ряда химических соединений, когда концентрации яда в воздухе рабочей зоны превышали ПДК, было установлено их тератогенное действие. В частности, таким действием обладают хлоропреновый латекс, фенолформальдегидные смолы и др.
Чувствительность эмбриона особенно велика на ранних стадиях развития. Химические вещества в дозах, не вызывающих токсический эффект у матери, могут повредить плод. Установлено 2 критических периода развития эмбриона с очень высокой чувствительностью к внешним воздействиям – период предшествующий имплантации и период плацентации. 1-й период приходится на первые 3 недели развития, 2-й – на 4 – 7-ю неделю, когда происходит формирование плаценты.
Мутагенное действие химических соединений. Под мутагенным действием химических веществ следует понимать изменение наследственных свойств организма, проявляющихся у его потомства.
Мутационный процесс дод влиянием химических веществ можно подразделить да 2 большие группы: мутагенез в зародышевых клетках и мутагенез в соматических клетках. Мутации под влиянием химических веществ могут возникать на всех трех уровнях организации наследственных структур: генном, хромосомном и геномном.
Следствием мутаций в зародышевых клетках в зависимости от их характера будет гибель зигот, эмбрионов, плодов, индивидов на разных стадиях развития или воспроизведение мутации из поколения в поколение. Мутации в соматических клетках приводят неизбежно к нарушению генетического гомеостаза и, следовательно, к связанным с этим последствиям.
В настоящее время установлено мутагенное действие для многих химических веществ. Этим действием, например, обладают хдоропрен, винилхлорид, окись этилена, диметилфталат.