Соматичні мутації як порушення мітозу
Мутації в організмі людини можуть відбуватися під впливом факторів зовнішнього середовища, зокрема внаслідок опромінення радіацією чи дії деяких хімічних речовин. Мутації, які відбуваються в соматичних клітинах, називаються соматичними. Для них є характерним те, що вони обмежені окремим організмом. Чим раніше в житті людини відбулася соматична мутація, тим у більшій кількості соматичних клітин вона проявиться.Коли зрілий організм зазнає дії агента, який викликає мутації в певному відсотку клітин, то клітини з індукованими мутаціями будуть оточені немутантними клітинами тієї ж тканини; їх загальна дія буде призводити до майже нормального фенотипного ефекту. Однак, коли цьому впливу підлягає зародок, то мутації виникають у пропорційно меншій кількості клітин. Мутантні клітини зародка пізніше призведуть до дефектних тканин чи органів. У такому випадку немає компенсаторної дії нормальної тканини. Більше того, багато мутацій впливає на швидкість клітинного поділу; тому, чим раніше в розвитку організму вони виникають, тим більше відхиляється від норми розмір утвореної структури. Хоча соматичні мутації не передаються наступним поколінням, проте здатні знижувати репродуктивний потенціал організмів, в яких вони виникли, діючи, таким чином, на генофонд наступного покоління.
Порушення, до яких призводить мутація в соматичних клітинах, залежать від того, чи зазнає поділу клітина після виникнення мутації. Деякі високодиференційовані клітини людського організму (нервові клітини; клітини, які вистилають внутрішню поверхню тонкої кишки) не діляться. У таких випадках важко виявити мутацію, оскільки у них немає нащадків, серед яких можна виділити мутантів. У клітинах, що не діляться, можуть відбуватися різноманітні мутації. в тому числі і точкові, які інактивують наявний алель чи змінюють його тип, а також структурні перебудови. Однак клітини залишаються еуплоїдними чи майже еуплоїдними і порушення фенотипу повинно відбуватися майже винятково точковими мутаціями в гетерозиготному стані і змінами положення генів. Клітини, які не діляться, ймовірно рідко гинуть відразу ж після виникнення мутації, хоча вони можуть сильно порушувати функціонування клітин і призвести до їх передчасного старіння.Незважаючи на те, що в соматичних клітинах, які діляться, виникають такі ж типи мутацій, як і в клітинах, що не зазнають поділу, поділ ядра може призвести до різко вираженої анеуплоїдії. Відповідно більшість порушень фенотипу відбувається внаслідок анеуплоїдності, в основному через поодинокі невідновлені розриви. Необхідно зауважити, що всі відомі агенти, які викликають точкові мутації, спричиняють також розриви хромосом.Порушення мітозу внаслідок мутацій може призвести до ракових захворювань. Менделівське успадкування ракових захворювань людини зустрічається зрідка, однак деякі пухлини, особливо доброякісні, можуть успадковуватись як менделівські. До них належить нейрофіброматоз, різні синдроми з множинними пухлинами ендокринних залоз. При цьому часто відбувається злоякісна трансформація.Інший механізм виникнення пухлин - гомозиготизація, яку знайшли у випадку ретинобластоми пухлини Вільямса, які зумовлені як генеративною, так і соматичною мутаціями.Особливий зв'язок пухлин з аутосомно-рецесивними захворюваннями, які зумовлені хромосомними розривами, можна спостерігати у випадку пігментної ксеродерми. Відомо, що основні пошкодження при цьому синдромі ідентифікують як дефекти репарації ДНК, які виникають після опромінення УФ-променями.Різні генетичні дефекти, що впливають на розриви хромосом та репарацію, а також недостатність імунного спостереження за канцерогенами середовища, ймовірно, призводять до виникнення неоплазій.Однак не виключена і вірусна природа раку. Деякі пухлини організму людини можуть бути індуковані вірусами. Вірусна природа пухлини людини найбільш очевидна у випадку лімфоми Беркітта. В її розвитку беруть участь 8-ма та 14-та хромосоми.
Результати вивчення онкогенів продемонстрували зв'язок між цитогенетикою пухлин та їх молекулярною біологією, довівши, що гени раку можуть розташовуватися недалеко від точок розривів, які вибуваються при пухлиноспецифічних хромосомних перебудовах. Збільшення числа хворих у сім'ях забувається тільки при різних спадкових пухлинних синдромах та інколи в так званих ракових сім'ях, які характеризуються: 1) підвищеною частотою множинних первинних злоякісних неоплазм; 2) підвишеною кількістю хворих на аденокарциноми, в основному, кишківнику та ендометрія; 3) успадкуванням ознак за аутосомно-домінантним типом; 4) захворюванням у більш ранньому віці.
Узагальнюючи дані, можна дійти висновку, що на розвиток раку впливає не тільки спадковість, але й взаємодія спадковості з середовищем. Є підстави вважати, що коли ми зможемо краще розуміти механізми утворення ракових пухлин, у нас буде можливість за допомогою лабораторних тестів діагностувати захворювання.
Генеративні мутації
У результаті нормального процесу мейозу в людини утворюються гамети з гаплоїдним набором хромосом (23 хромосоми). Коли обидві хромосоми однієї пари не розділяються і залишаються в одній і тій же зародковій клітині (нерозходження), то остання містить 24, а інша тільки 22 хромосоми. Подібний результат може спостерігатися у випадку, коли дві гомологічних хромосоми не кон'югують. Якщо при заплідненні одна з гамет містить на одну хромосому менше, то виникає моносомна зигота, з якої розвивається переважно нежиттєздатний ембріон. Гамета з 24 хромосомами після запліднення нормальною гаметою з 23 хромосомами є причиною трисомїї
Нерозходження може настати як в 1-му, так і в 2-му поділі дозрівання. В окремих випадках за флуоресцентними ознаками можна встановити, чи нерозходження мало місце у матері, чи у батька.
Близько 2 % всіх зигот містять лишню хромосому. Проте майже 96 % зигот з аутосомними трисо- міями спонтанно абортують, так що з всіх новонароджених лише у 0,3 % діагностується трисомія, з яких у 0,1 % - аутосомна.
Спонтанні аномалії мейозу зустрічаються у статевих клітинах, які розвиваються. Мости, відставання хромосом при розходженні, багатополюсні мітози, "нерозходження" та ін. порушення мейозу спостерігаються у статевих клітинах комах, тритона, в рослинних клітинах.
Причини, які можуть викликати порушення розходження хромосом у мейозі:
1) вплив іонізуючої радіації;
2) негативна дія на статеві залози рентгенівського проміння;
3) вплив хімічних мутагенів (солі азотистої кислоти, органічні сполуки ртуті тощо.)
4) перенесені під час вагітності вірусні інфекції (вірус віспи, кору, вітряної віспи, епідемічного паротиту, грипу та ін.)
Ряд спадкових уроджених ознак нащадків корелює з фізіологічними особливостями матері, зокрема, з її віком. Спостерігається кореляція між віком матері і частотою народження дітей з аномаліями. Доведено невпинне зростання відсотка дітей з виродливостями із збільшенням віку матері від 30 до 49 років. У групі матерів віком від 45 до 49 років частота народження дітей з вадами розвитку в три рази більша, ніж у матерів у віці 15-29 років. Встановлено, що частота уроджених вад серця, аномалій нервової системи, зокрема, аненцефалія, гідроцефалія, spina bifida збільшується з віком матері (табл. 1.12).
"Заяча губа" і "вовча паща" теж переважають у дітей від матерів старших вікових груп.
Досить чітка кореляція спостерігається між віком матері і частотою хвороби Дауна (рис. 1.91) і причина цього - підвищення частоти хромосомних аномалій в яйцеклітинах.
Які чинники порушують мейоз у жінок старших вікових груп?
1. З віком зазнає змін рН, особливо в результаті запальних захворювань статевих органів, що може призвести до нерозходження хромосом.
2. Ендокринопатії (зміна гормонального статусу) можуть викликати появу дітей з мозаїцизмом хромосом і синдромом Дауна.