ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СОСУДАХ КОМПЕНСИРУЮЩЕГО ТИПА. АТЕРОСКЛЕРОЗ
Первоначальный смысл понятия "атеросклероз",предложенного Маршаном в 1904 г., сводился лишь к двум типам изменений: скоплению жировых веществ в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий (от греч. athere — каша) и собственно склерозу — соединительнотканному уплотнению стенки артерий (от греч. scleras — твердый). Современное толкование атеросклероза гораздо шире и включает в себя... "различные сочетания изменений интимы артерий, проявляющиеся в виде очагового отложения липидов, сложных соединений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продуктов, образования соединительной ткани и отложения кальция" (определение ВОЗ).
Склеротически измененные сосуды (наиболее частая локализация — аорта, артерии сердца, мозга, нижних конечностей) отличаются повышенной плотностью и хрупкостью. Вследствие снижения эластических свойств они не в состоянии адекватно изменять свой просвет в зависимости от потребности органа или ткани в кровоснабжении.
Первоначально функциональная неполноценность склеротически измененных сосудов, а следовательно, органов и тканей обнаруживается только при предъявлении к ним повышенных требований, т. е. при увеличении нагрузки. Дальнейшее прогрессирование атеросклеротического процесса может привести к снижению работоспособности и в состоянии покоя.
Сильная степень атеросклеротического процесса, как правило, сопровождается сужением и даже полным закрытием просвета артерий. При медленном склерозировании артерий в органах с нарушенным кровоснабжением происходят атрофические изменения с постепенным замещением функционально активной паренхимы соединительной тканью.
Быстрое сужение или полное перекрытие просвета артерии (в случае тромбоза, тромбоэмболии или кровоизлияния в бляшку) ведет к омертвению участка органа с нарушенным кровообращением, т. е. к инфаркту. Инфаркт миокарда — наиболее часто встречающееся и наиболее грозное осложнение атеросклероза венечных артерий.
Экспериментальные модели.В 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством примешивания к обычному корму). Выраженные атеросклеротические изменения развивались через несколько месяцев при ежедневном применении 0,5 — 0,1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствовало повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3 — 5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основанием для предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеросклероза гиперхолестеринемии. Эта модель легко воспроизводима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.
У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеросклероз воспроизводится путем комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведет к длительной и резкой гиперхолестеринемии (свыше 26 ммоль/л — 100 мг%). Добавление к пище сливочного масла и солей желчных кислот также способствует развитию атеросклероза.
У кур (петухов) экспериментальный атеросклероз аорты развивается после длительного (4 — 5 мес) воздействия диэтилстильбэстролом. В этом случае атеросклеротические изменения появляются на фоне эндогенной гиперхолестеринемии, возникающей вследствие нарушения гормональной регуляции обмена веществ.
Этиология. Приведенные экспериментальные примеры, а также наблюдение над спонтанным атеросклерозом человека, его эпидемиологией свидетельствуют о том, что данный патологический процесс развивается вследствие комбинированного действия ряда факторов (средовых, генетических, пищевых). В каждом отдельном случае на первый план выступает какой-нибудь один из них. Различают факторы, вызывающие атеросклероз, и факторы, способствующие его развитию.
На рис. 19.12 приведен перечень основных этиологических факторов (факторов риска) атерогенеза. Часть из них (наследственность, пол, возраст) относятся к эндогенным. Они проявляют свое действие с момента рождения (пол, наследственность) или на определенном этапе постнатального онтогенеза (возраст). Другие факторы относятся к экзогенным. С их действием организм человека сталкивается в самые различные возрастные периоды.
Роль наследственного фактора в возникновении атеросклероза подтверждают статистические данные о высокой частоте ишемической болезни сердца в отдельных семьях, а также у однояйцевых близнецов. Речь идет о наследственных формах гиперлипопротеидемии, генетических аномалиях клеточных рецепторов к липопротеидам.
Пол. В возрасте 40 — 80 лет атеросклерозом и инфарктом миокарда атеросклеротической природы мужчины болеют чаще, чем женщины (в среднем в 3 — 4 раза). После 70 лет заболеваемость атеросклерозом среди мужчин и женщин примерно одинакова. Это свидетельствует о том, что заболеваемость атеросклерозом среди женщин приходится на более поздний период. Указанные различия связаны, с одной стороны, с более низким исходным уровнем холестерина и содержанием его в основном во фракции неатерогенных а-липопротеидов сыворотки крови женщин, а с другой — с антисклеротическим действием женских половых гормонов. Снижение функции половых желез в связи с возрастом или по какой-либо другой причине (удаление яичников, их облучение) обусловливает увеличение в сыворотке крови уровня холестерина и резкое прогрессирование атеросклероза.
Предполагают, что защитное действие эстрогенов сводится не только к регуляции содержания холестерина в сыворотке крови, но и других видов обмена в артериальной стенке, в частности окислительного. Такое антисклеротическое действие эстрогенов проявляется преимущественно по отношению к венечным сосудам.
Возраст. Резкое увеличение частоты и тяжести атеросклеротического поражения сосудов в связи с возрастом, особенно заметное после 30 лет (см. рис. 19.12), породило у некоторых исследователей представление о том, что атеросклероз — функция возраста и является исключительно биологической проблемой [Давыдовский И. В., 1966]. Этим объясняется пессимистическое отношение к практическому решению проблемы в перспективе. Большинство исследователей, однако, придерживаются мнения, что возрастные и атеросклеротические изменения сосудов — это различные формы артериосклероза, особенно на поздних стадиях их развития, но возрастные изменения сосудов способствуют его развитию. Способствующее атеросклерозу действие возраста проявляется в виде местных структурных, физико-химических и биохимических изменений артериальной стенки и общих нарушений обмена веществ (гиперлипемия, гиперлипопротеидемия, гиперхолестеринемия) и его регуляции.
Избыточное питание. Экспериментальные исследования Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова позволили предположить важность этиологической роли в возникновении спонтанного атеросклероза избыточного питания, в частности, избыточного поступления пищевых жиров. Опыт стран с высоким жизненным уровнем убедительно доказывает, что чем больше удовлетворяется потребность в энергии за счет животных жиров и содержащих холестерин продуктов, тем выше содержание холестерина в крови и процент заболеваемости атеросклерозом. Напротив, в странах, где на долю жиров животного происхождения приходится незначительная часть энергетической ценности суточного рациона (около 10%), заболеваемость атеросклерозом низкая (Япония, Китай).
В соответствии с разработанной в США программой, основанной на этих фактах, уменьшение потребления жиров с 40% от общего калоража до 30% к 2000 г. должно снизить смертность от инфаркта миокарда на 20 — 25%.
Стресс. Заболеваемость атеросклерозом выше среди людей "стрессовых профессий", т. е. профессий, требующих длительного и сильного нервного напряжения (врачи, учителя, преподаватели, работники управленческого аппарата, летчики и др.).
В целом заболеваемость атеросклерозом выше среди городского населения по сравнению с сельским. Это может быть объяснено тем, что в условиях большого города человек чаще подвергается нейрогенным стрессовым влияниям. Эксперименты подтверждают возможную роль нервно-психического стресса в возникновении атеросклероза. Сочетание диеты, содержащей большое количество жиров, с нервным напряжением должно рассматриваться как неблагоприятное.
Гиподинамия. Малоподвижный образ жизни, резкое уменьшение физической нагрузки (гиподинамия), свойственные человеку второй половины XX в., — еще один важный фактор атерогенеза. В пользу этого положения свидетельствуют меньшая заболеваемость атеросклерозом среди работников физического труда и большая — у лиц, занимающихся умственным трудом; более быстрая нормализация уровня холестерина в сыворотке крови после избыточного поступления его извне под действием физической нагрузки.
В эксперименте обнаружены выраженные атеросклеротические изменения в артериях кроликов после помещения их в специальные клетки, значительно уменьшающие их двигательную активность. Особенную атерогенную опасность представляет сочетание малоподвижного образа жизни и избыточного питания.
Интоксикация. Влияние алкоголя, никотина, интоксикация бактериального происхождения и интоксикация, вызванная различными химическими веществами (фториды, СO, H2S, свинец, бензол, соединения ртути), также являются факторами, способствующими развитию атеросклероза. В большинстве рассмотренных интоксикаций отмечались не только общие нарушения жирового обмена, свойственные атеросклерозу, но и типичные дистрофические и инфильтративно-пролиферативные изменения в артериальной стенке.
Артериальная гипертензия самостоятельного значения фактора риска, по-видимому, не имеет. Об этом свидетельствует опыт стран (Япония, Китай), население которых часто болеет гипертонической болезнью и редко — атеросклерозом. Однако повышенное артериальное давление приобретает значение способствующего развитию атеросклероза
фактора в комбинации с другими, особенно если оно превышает 160/90 мм рт. ст. Так, при одинаковом уровне холестерина заболеваемость инфарктом миокарда при гипертензии в пять раз выше, чем при нормальном артериальном давлении. В эксперименте на кроликах, в пищу которых добавляли холестерин, атеросклеротические изменения развиваются быстрее и достигают большей степени на фоне гипертензии.
Гормональные нарушения, болезни обмена веществ. В некоторых случаях атеросклероз возникает на фоне предшествующих гормональных нарушений (сахарный диабет, микседема, понижение функции половых желез) или болезней обмена веществ (подагра, ожирение, ксантоматоз, наследственные формы гиперлипопротеидемии и гиперхолестеринемии). Об этиологической роли гормональных нарушений в развитии атеросклероза свидетельствуют и приведенные выше опыты по экспериментальному воспроизведению этой патологии у животных путем влияния на эндокринные железы.
Патогенез.Существующие теории патогенеза атеросклероза можно свести к двум, принципиально отличающимся по своим ответам на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, другими словами, что является причиной, а что следствием — липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные изменения последней. Этот вопрос впервые был поставлен Р. Вирховым (1856). Он же первый и ответил на него, указав, что "при всех условиях процесс, вероятно, начинается с определенного разрыхления соединительнотканного основного вещества, из которого большей частью состоит внутренний слой артерий".
С тех пор и берет начало представление немецкой школы патологов и ее последователей в других странах, согласно которому при атеросклерозе первоначально развиваются дистрофические изменения внутренней оболочки стенки артерий, а отложение липидов и солей кальция — явление вторичного порядка. Преимуществом данной концепции является то, что она в состоянии объяснить развитие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех случаях, когда имеются выраженные нарушения холестеринового обмена, так и при их отсутствии. Первостепенную роль авторы указанной концепции отводят артериальной стенке, т. е. субстрату, который непосредственно вовлекается в патологический процесс. "Атеросклероз является не только и даже не столько отражением общих обменных сдвигов (лабораторно они могут быть даже неуловимы), сколько производным собственных структурных, физических и химических превращений субстрата артериальной стенки... Первичный фактор, ведущий к атеросклерозу, лежит именно в самой артериальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе" [Давыдовский И. В., 1966].
В противоположность этим взглядам со времени опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, главным образом благодаря исследованиям отечественных и американских авторов, успешно развивается концепция о роли в развитии атеросклероза общих метаболических нарушений в организме, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гипер- и дислипопротеидемией. С этих позиций, атеросклероз — следствие первичной диффузной инфильтрации липидов, в частности холестерина, в неизмененную внутреннюю оболочку артерий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (явления мукоидного отека, дистрофические изменения волокнистых структур и клеточных элементов подэндотелиального слоя, продуктивные изменения) развиваются в связи с наличием в ней липидов, т. е. являются вторичными.
Первоначально ведущая роль в повышении уровня липидов, особенно холестерина, в крови приписывалась алиментарному фактору (избыточному питанию), что дало название и соответствующей теории возникновения атеросклероза — алиментарной. Однако очень скоро ее пришлось дополнить, так как стало очевидным, что не все случаи атеросклероза можно поставить в причинную связь с алиментарной гиперхолестеринемией. Согласно комбинационной теории Н. Н. Аничкова, в развитии атеросклероза, кроме алиментарного фактора, имеют значение эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на стенку сосуда, изменения артериального давления, главным образом его повышение, а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. В этой комбинации причин и механизмов атерогенеза одни (алиментарная и/или эндогенная гиперхолестеринемия) играют роль инициального фактора. Другие либо обеспечивают увеличенное поступление холестерина в стенку сосуда, либо уменьшают его экскрецию из нее через лимфатические сосуды.
В крови холестерин содержится в составе хиломикронов (мелкодисперсных частиц, не растворенных в плазме) и липопротеидов — надмолекулярных гетерогенных комплексов триглицеридов, эфиров холестерина (ядро), фосфолипидов, холестерина и специфических белков (апопротеиды: АПО А, В, С, Е), образующих поверхностный слой. Существуют определенные отличия липопротеидов по размерам, соотношению ядра и оболочки, качественному составу и атерогенности.
Выделены 4 основные фракции липопротеидов плазмы крови в зависимости от плотности и электрофоретической подвижности.
Обращает на себя внимание высокое содержание белка и низкое — липидов во фракции липопротеидов высокой плотности (ЛПВП — α-липопротеиды) и, наоборот, низкое содержание белка и высокое — липидов во фракциях хиломикронов, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП - пре- β -липопротеиды) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП — β-липопротеиды).
Таким образом, липопротеиды плазмы крови осуществляют доставку синтезированных и полученных с пищей холестерина и триглицеридов к местам их использования и депонирования.
ЛПВП оказывают антиатерогенное действие путем обратного транспорта холестерина из клеток, в том числе из сосудов, к печени с последующим выведением из организма в форме желчных кислот. Остальные фракции липопротеидов (особенно ЛПНП) являются атерогенными, обусловливая избыточное накопление холестерина в стенке сосудов.
В табл. 5 приведена классификация первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных) гиперлипопротеидемий с той или иной степенью выраженности атерогенного действия. Как следует из таблицы, в развитии атероматозных изменений сосудов основную роль играют ЛПНП и ЛПОНП, их повышенная концентрация в крови, избыточное поступление в интиму сосудов.
Избыточный транспорт ЛПНП и ЛПОНП в сосудистую стенку прошествует повреждению эндотелия.
В соответствии с концепцией американских исследователей И. Голдстайна и М. Брауна, ЛПНП и ЛПОНП в клетки поступают путем взаимодействия со специфическими рецепторами (АПО В, Е-реиепторы-гликопротеиды), после чего происходит их эндоцитозный захват и слияние с лизосомами. При этом ЛПНП расщепляются на белки и эфиры холестерина. Белки расщепляются на свободные аминокислоты, которые покидают клетку. Эфиры холестерина подвергаются гидролизу с образованием свободного холестерина, который поступает из лизосом в цитоплазму с последующим использованием для тех или иных целей (образование мембран, синтез стероидных гормонов и т. д.). Важно, что этот холестерин угнетает его синтез из эндогенных источников, при избытке образует "запасы" в форме эфиров холестерина и жирных кислот, но, самое главное, по механизму обратной связи угнетает синтез новых рецепторов для атерогенных липопротеидов и их дальнейшее поступление в клетку. Наряду с регулируемым рецепторопосредованным механизмом транспорта ЛП, обеспечивающим внутренние потребности клеток в холестерине, описан межэндотелиальный транспорт, а также так называемый нерегулируемый эндоцитоз, который представляет собой трансцеллюлярный, в том числе трансэндотелиальный везикулярный транспорт ЛПНП и ЛПОНП с последующим экзоцитозом (в интиму артерий из эндотелия, макрофагов, гладкомышечных клеток).
С учетом изложенных представлений механизм начального этапа атеросклероза, характеризующегося избыточным накоплением липидов в интиме артерий, может быть обусловлен:
1. Генетической аномалией рецептор-опосредованного эндоцитоза ЛПНП (отсутствие рецепторов — менее 2% от нормы, уменьшение их числа — 2 — 30% от нормы). Наличие таких дефектов обнаружено при семейной гиперхолестеринемии (гипербеталипопротеидемия II А типа) у гомо- и гетерозигот. Выведена линия кроликов (Ватанабе) с наследственным дефектом рецепторов к ЛПНП.
2. Перегрузкой рецепторопосредованного эндоцитоза при алиментарной гиперхолестеринемии. И в том, и в другом случае наступает резкое усиление нерегулируемого эндоцитозного захвата частиц ЛП эндотелиальными клетками, макрофагами и гладкомышечными клетками стенки сосудов вследствие выраженной гиперхолестеринемии.
3. Замедлением удаления атерогенных липопротеидов из стенки сосудов через лимфатическую систему в связи с гиперплазией, гипертензией, воспалительными изменениями.
Существенный дополнительный момент — различные превращения (модификации) липопротеидов в крови и сосудистой стенке. Речь идет об образовании в условиях гиперхолестеринемии аутоиммунных комплексов ЛП — IgG в крови, растворимых и нерастворимых комплексов ЛП с гликозаминогликанами, фибронектином, коллагеном и эластином в сосудистой стенке (А. Н. Климов, В. А. Нагорнев).
По сравнению с нативными ЛП захват модифицированных ЛП клетками интимы, в первую очередь макрофагами (с помощью нерегулируемых холестерином рецепторов), резко возрастает. Это, как полагают, является причиной превращения макрофагов в так называемые пенистые клетки, которые составляют морфологическую основу стадии липидных пятен и при дальнейшем прогрессировании — атером. Миграция кровяных макрофагов в интиму обеспечивается с помощью моноцитарного хемотаксического фактора, образующегося под действием ЛП и интерлейкина-1, который выделяется из самих моноцитов.
На заключительном этапе формируются фиброзные бляшки как ответ гладкомышечных клеток, фибробластов и макрофагов на повреждение, стимулируемый факторами роста тромбоцитов, эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, а также стадия осложненных поражений — кальцификация, тромбообразование и др. (рис. 19.13).
Приведенные выше концепции патогенеза атеросклероза имеют свои сильные и слабые стороны. Наиболее ценным достоинством концепции общих метаболических нарушений в организме и первичного липоидоза артериальной стенки является наличие экспериментальной холестериновой модели. Концепция первичного значения местных изменений в артериальной стенке, несмотря на то что была высказана более 100 лет назад, пока не имеет убедительной экспериментальной модели.
Как видно из изложенного, в целом они могут дополнять друг друга.