II. Предсказание биологической активности веществ
Введение
Лекарственными веществами называют биологически активные вещества, применение которых для профилактики и лечения заболеваний человека разрешено законодательно. Понятие «биологическая активность» отражает взаимодействие лекарственного вещества с организмом и вызываемый при этом отклик организма, например, успокоительный эффект, снижение температуры, снятие болевого ощущения и др. К настоящему времени создан большой арсенал лекарственных веществ как природного происхождения, так и синтетического. Достаточно указать, что в книге «Справочник Видаль за 1997 год. Лекарственные препараты в России» насчитывается около 4000 лекарственных веществ. Подобное многообразие уже существующих лекарственных веществ, постоянный ежегодный прирост их арсенала (30-40 новых структур)[1].
Действие лекарственного вещества определяется не только его химической структурой, но зависит также и от его физико-химических свойств. Поэтому фармацевтическая химия тесно связана с физической и коллоидной химией. Изучение структуры молекулы лекарственного вещества, разработка методов синтеза и анализа его невозможны без знания органической и аналитической химии. Вопросы совместимости лекарственных веществ в рецептурной прописи, способы изготовления, сроки годности, условия хранения и отпуска лекарств связывают фармацевтическую химию с технологией лекарств, экономикой и организацией фармации. Но решать вопросы совместимости, условия хранения лекарств может лишь специалист, владеющий знаниями фармацевтической химии.
На современном этапе фармацевтическая химия тесно связана с физикой и математикой. На общих законах этих наук базируются физико-химические методы анализа лекарств и расчеты в фармацевтическом анализе.[2]
Настоящая работа является частью исследований, выполняемых на кафедре органической химии РУДН в рамках проекта Российского фонда фундаментальных исследований.
Основной целью работы являлось получить -фурилзамещённый морфолин с дальнейшей проверкой полученного соединения на биологическую активность.
Тетрагидро-1,4-оксазины или морфолины представляют собой наиболее хорошо изученные члены ряда 1,4-оксазина. Морфолин - первый член ряда, с 1935 г. сделался одним из наиболее широко применяемых гетероциклических вторичных аминов в органическом синтезе.
I. Обсуждение результатов
Настоящая работа посвящена синтезу -фурилзамещённого морфолина 4и его анализу на фармакологическую активность.
В синтезе первой стадией является защита в молекуле морфолина аминогруппы метилхлорформиатом (схема 9).
Схема 1
Для связывания выделяющейся в ходе реакции HCl в качестве основания нами был использован Na2CO3. Продукт 1 выделен в виде бесцветной жидкости с хорошим выходом.
Последующий электролиз карбамата 1 (I=1A, U=30B) в метаноле позволяет получить -метоксизамещённое производное 2 с высоким выходом (схема 10).
Схема 2
Электролитом служит инертный тетраэтиламмоний пара-толуолсульфанат. Продукт 2 выделен при помощи вакуумной перегонки в виде светло-жёлтого масла.
-Фурилкарбамат 3 получен в результате взаимодействия -метоксипроизводного 2 с фураном в присутствии пара-толуолсульфокислоты (схема 11).
Схема 3
Продукт очищен фракционированием в вакууме и представляет собой жёлтое густое масло.
Снятие карбаматной защиты было проведено при кипячении в спиртовом растворе щёлочи (схема 12)
Схема 4
Целевой амин 4 получен в виде светло-жёлтого масла с характерным запахом. Наличие аминогруппы определено при помощи универсального индикатора (pH>7) и ИК-спектроскопии.
ИК: (KBr)=3318 см-1 (NH)
II. Предсказание биологической активности веществ
После синтеза заданных веществ в работе была применена программа PASS для анализа целевого и промежуточных соединений на биологическую активность. Были получены следующие результаты:
Соединение 4:
Активность | Токсичность | Действие |
0,764 | 0,011 | Агонист никотиновых рецепторов |
0,784 | 0,040 | Лечение фобических расстройств |
0,745 | 0,008 | Антиадгезивная активность |
0,723 | 0,006 | Лечение нейродегенеративных заболеваний |
0,735 | 0,025 | Антагонист никотиновых рецепторов |
0,688 | 0,005 | Противопаркинсоническая активность |
0,610 | 0,006 | Агонист имидазолиновых рецепторов |
0,489 | 0,019 | Антигельминтные (Нематоды) |
0,485 | 0,028 | Сосудорасширяющее действие |
0,553 | 0,115 | Ингибитор проницаемости мембраны клетки |
Соединение 2:
Активность | Токсичность | Действие |
0,890 | 0,007 | Лечение фобических расстройств |
0,723 | 0,005 | Неопиоидное обезболивающее |
0,702 | 0,044 | Ингибитор химозина |
III. Выводы
1) Ацилирование морфолина метилхлорформиатом приводит к образованию замещённого продукта 1 с высоким выходом.
2) Электролиз карбамата 1 в метаноле (I=1A, U=30В) позволяет получить метокси-замещённое производное 2.
3) При взаимодействии производного 2 с фураном в присутствии п-ТСК удаётся выделить -фурилзамещённый карбамат 3.
4) Снятие защиты с карбамата 3 в кипящем спиртовом растворе щёлочи позволяет выделить амин 4 с хорошим выходом.
5) По доступной интернет программе PASS получены данные о вероятной биологической активности веществ. Полученное вещество проявило высокую противопаркинсоническую активность и перспективы в лечении нейродегенеративных заболеваний. Дальнейшая работа может развиваться в данном ключе.
Cписок литературы
1. Основы органической химии лекарственных веществ - Солдатенков А.Т., Н.М. Колядина, И.В. Шендрик, изд. МИР, 2001.
2. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм /Под ред.И.И. Красюка, Г.В. Михайловой. - М.: «Академия», 2004.