Ранние теории общей анестезии
Механизм развития наркотического состояния при вдыхании паров диэтилового эфира, хлороформа и некоторых других средств ученые вплоть до начала XX в. пытались связать в основном с теми или иными физико-химическими изменениями в тканях, не проявляя большого интереса к сущности нейрофизиологических сдвигов, вызываемых этими веществами. Поскольку клиническая картина наркоза, достигаемого различными веществами, в основных проявлениях имела много общего, исследователи исходили из представления о едином механизме действия общих анестетиков.
Одной из первых теорий наркоза была коагуляционная [Кюн, 1864) . Предпосылкой для нее явилось свойство диэтилового эфира и хлороформа вызывать своеобразное свертывание внутриклеточного белка с образованием зернистости в протоплазме. Эти значительные изменения в структуре клетки и рассматривались в качестве основной причины нарушения ее функции. Однако позже выяснилось, что отмеченные изменения возникают лишь при концентрациях анестетиков в тканях, значительно превосходящих уровень, достигаемый в клинических условиях.
К этому же периоду относится и разработка липоидной теории [Германн, 1866]. В дальнейшем она получила развитие в работах Мейера и Овертона (1899—1901). Эта теория была основана на двух установленных к тому времени фактах: 1) значительной липоидотропности использовавшихся тогда наркотических веществ; 2) высоком содержании липоидов в нервных клетках. Согласно рассматриваемой теории, насыщение анестетиками богатых липоидами клеточных мембран создает барьер для обмена веществ в клетке. Определенным подтверждением правильности гипотезы считали зависимость выраженности наркотического эффекта анестетиков, т.е. их силы действия, по степени сродства к липоидам (закон Мейера — Овертона). В дальнейшем было выяснено, что такая закономерность прослеживается в отношении большинства ингаляционных анестетиков. Наряду с этим обнаружились исключения. Таким образом, связь между растворимостью наркотических веществ в жирах и силой их действия оказалась не универсальной.
Несмотря на то, что липоидная теория является во многом несостоятельной, накопленные в процессе разработки ее факты в значительной степени способствовали успеху дальнейших изысканий.
В начале XX в. была предпринята попытка объяснить наркотический эффект применявшихся тогда общих анестетиков на основе изменений, называемых ими на границе водной и липопротеиновой фаз мембраны нервных клеток. Исследования в этом направлении показали, что анестетики жирного ряда обладают свойством снижать поверхностное натяжение на границе между липоидной оболочкой клетки в окружающей ее жидкости [Траубе, 1904—1913]. Следствием такого влияния является повышение проницаемости мембраны вообще и для молекул анестетиков в частности. Эта концепция, получившая название теории поверхностного натяжения, в некоторой степени близка разработанной также в тот период адсорбционной теории. Автор ее [Лове, 1912] исходил из свойства анестетиков повышать проницаемость клеточных мембран и высокой сорбционной способности их в отношении внутриклеточных липоидов, находящихся в коллоидном состоянии. Предполагалось, что именно вследствие высокого насыщения анестетиком липопротеиновых структур нервных клеток блокируется их специфическая функция.
Адсорбционная теория создала предпосылки для построения очередной гипотезы, объясняющей наркотический эффект анестетиков их ингибирующим влиянием на ферментные комплексы, занимающие ключевое положение в обеспечении окислительно-восстановительных процессов в клетках [Варбург, 1911; Ферворн, 1912].
Некоторые научные материалы, свидетельствовавшие о такого рода влиянии анестетиков на метаболизм клеток, привели к формированию гипоксической теории наркоза. В соответствии с ней торможение функции ЦНС при насыщении анестетиками жирного ряда возникает в результате нарушения энергетики клеток. В 30—50-х годах эта теория нашла многочисленных сторонников. Однако при всей заманчивости и обстоятельности выдвинутых в пользу этой теории обоснований со временем обнаружились слабые стороны ее. В частности, было выяснено, что в условиях общей анестезии клеточный метаболизм нарушается далеко не всегда. Характерные для гипоксии метаболические изменения в клетке обычно возникают лишь при высокой концентрации некоторых анестетиков в тканях, значительно превышающей используемую в клинических условиях. Не получено также убедительных данных о снижении потребления кислорода клетками. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что в нейронах наркотизированных животных содержание аденозинтрифосфата (АТФ) остается близким к нормальному. Во многом не согласуется с гипоксической теорией наркоза и динамика (КОС) тканей и оттекающей от ЦНС крови. Не укладывается в нее также быстрое восстановление функции нейронов после удаления из них анестетика. Если бы анестетики вызывали существенные метаболические сдвиги, которые неизбежны при гипоксии тканей, быстрое восстановление функции ЦНС при удалении анестетика из организма было бы маловероятным. Все отмеченные моменты вызывают серьезное сомнение в правильности основных положений гипоксической теории наркоза.
В 1961 г. Полинг предложил теорию водных микрокристаллов, объясняющую развитие наркотического состояния под влиянием общих анестетиков свойством последних образовывать в водной фазе тканей своеобразные кристаллы. Они, как выяснилось, создают препятствие для перемещения катионов через мембрану клетки и тем самым блокируют процесс деполяризации и формирование потенциала действия.
Однако дальнейшие исследования показали, что свойством кристаллообразования обладают не все общие анестетики. Те же из них, для которых характерен этот феномен, образуют кристаллы при концентрациях, превышающих используемые в клинической практике.
Из всех теорий наркоза, предложенных в первое столетие со времени начала изучения механизма действия наркотических средств, наибольшее развитие в дальнейшем получила мембранная теория. На раннем этапе формирования [Хобер, 1907; Винтерштейн, 1916] она, как и некоторые другие теории наркоза, базировалась на данных о влиянии наркотических веществ на физико-химические свойства клеточных мембран. Развитие наркотического состояния авторы связывали с нарушением проницаемости мембран нервных клеток для метаболитов. В таком виде рассматриваемая теория не заключала в себе новых существенных элементов по сравнению с ранее разработанными теориями наркоза.
Большое значение для дальнейшего развития мембранной теории наркоза имели результаты фундаментальных исследований электрического трансмембранного потенциала и роли электрических процессов, происходящих на мембране клетки, в формировании потенциала действия и распространении возбуждения как в пределах одного нейрона, так и при межнейронных контактах. Первая гипотеза, связывающая возбуждение клетки с изменением чрезмембранного электрического потенциала, принадлежит Бернштейну (1912). Он представлял возбуждение как результат распространения потенциала действия, но развитие его в зоне влияния возбуждающего фактора объяснял деполяризацией мембраны на основе одинакового по интенсивности потока Na+ внутрь клетки и К+ в обратном направлении.
В дальнейшем выяснилось, что при таком понимании процессов, происходящих в клетке в ответ на раздражение ее, величина потенциала на границе деполяризованной и поляризованной зон мембраны не может быть выше потенциала покоя и, соответственно, не может вызывать распространения возбуждения, так как потенциал действия должен превышать трансмембранный потенциал покоя (60—80 мВ) не менее чем в 1,5 раза Ответ на возникший вопрос был найден после того, как A Hodgkin и В. Katz (1949) установили, что перемещение К+ и Na+ через мембрану при раздражении клетки происходит неравномерно: выходу К+ из клетки предшествует интенсивный ток Na+ в клетку. При этом в зоне раздражения на мембране клетки возникает обратное обычному распределение зарядов, т.е. снаружи электрический заряд становится отрицательным, а с внутренней поверхности — положительным. Возникающий на границе возбуждения потенциал при таком изменении электрического заряда мембраны значительно превышает потенциал покоя, что и обусловливает способность его распространять возбуждение. Возвращение К+ в клетку и извлечение из нее Na+ (катионный насос) происходит в следующей фазе и сопровождается затратой АТФ. В механизме перехода клетки из состояния покоя в состояние возбуждения с последующим восстановлением трансмембранного потенциала покоя важную роль придают Са2+. С влиянием их связывают интенсивности тока Na+ и К+ через мембрану во время ее деполяризации и восстановления потенциала покоя.
Интимный механизм перемещения катионов через клеточную мембрану при формировании потенциала действия, его распространении и восстановлении исходного состояния клетки остается не вполне ясным. Существует мнение, что поток ионов идет не через фосфолипидные структуры мембраны, а через своеобразные «каналы», образованные белковыми молекулами. Причем предполагают наличие молекул-проводников, перемещающих по этим «каналам» Na+ и К+ [Gage P. W., Hammil О. Р., 1981; Roth S. Н., 1979].
Помимо рассмотренных выше представлений об электрических процессах, сопровождающих возбуждение клеток, изложению современного понимания механизмов действия общих анестетиков целесообразно предпослать краткие сведения о структуре и функции межнейронных контактов. Для них характерны специфическая чувствительность к определенным эндогенным веществам (медиаторам) и также определенным фармакологическим средствам, некоторое замедление проведения возбуждения по сравнению с нервным волокном, односторонность проведения импульсов. Помимо этого, синапсы обладают способностью суммировать импульсы и трансформировать ритмическое возбуждение. По строению и функциональной характеристике синапсы ЦНС чрезвычайно разнообразны. Основными структурными элементами их являются терминали приводящего и отводящего нервных волокон, пресинаптическая и постсинаптическая мембраны, синаптическая щель. В пресинаптических окончаниях нервных волокон (преимущественно на границе с синаптической щелью) сосредоточены мельчайшие пузырьки с медиатором. Есть данные о том, что медиатор вырабатывается находящимися в пресинаптических терминалях митохондриями. Распространяющееся по нервному волокну возбуждение в виде потенциала действия, достигая пресинаптической мембраны, вызывает выделение первичной очень небольшой порции медиатора. Последний своим действием на рецепторы пресинаптической мембраны приводит к поступлению в синаптическую щель такого количества медиаторов, которое способно обеспечить передачу импульса на другой нейрон. При этом в результате возбуждения медиатором рецепторов постсинаптической мембраны формируется постсинаптический потенциал, а затем и потенциал действия, который, распространяясь, приводит нейрон в возбуждение Большинство нейронов ЦНС через синапсы связано с сотнями и тысячами других нейронов, и каждый из поступающих от них импульсов приводит к образованию возбуждающего или тормозящего постсинаптического потенциала. В результате функциональное состояние того или иного нейрона в каждый данный момент зависит от взаимодействия потенциалов различного характера.