Антикоагулянты прямого действия
Гепарин ( открыт в 1916 г. в экстрактах печени; в 1937г. впервые применен; в 1939г. стал понятен его механизм действия).
Механизм действия: имея отрицательный заряд, соединяется с положительно заряженной молекулой антитромбина III. Данный комплекс (Г + АТ-III) способствует необратимому блокированию активного центра тромбина (фактор IIа) и инактивации последнего. Кроме того комплекс (Г + АТ-III) блокирует Ха-фактор и тем самым создает условия для угнетения синтеза тромбина (IIа) из протромбина (II). Гепарин вводится в/в, в/м, п/к, ингаляционно, эндолюмбально, электрофорезом.
Побочные эффекты: геморрагия, ↓ содержания тромбоцитов, диспепсические расстройства, аллергические реакции, остеопороз (при длительном применении), кальцификация мягких тканей.
Применение – ИМ, нестабильная стенокардия, для предупреждения тромбозов периферических артерий, профилактика и лечение тромбозов глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.
Сегодня широко используют низкомолекулярные гепарины (НМГ): надропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан), дальтепарин (фрагмин), ревипарин.
Механизм НМГ связан с блоком Ха фактора и мало влияет на активность тромбина.
НМГ вводят п/к 1-2 раза в сутки при нестабильной стенокардии, ИМ, ишемическом инсульте, тромбозах вен, для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций.
Гепариноиды – сулодексид – можно использовать парентерально и энтерально (специальные жировые микрокапсулы). Используют для профилактики послеоперационного тромбоза глубоких вен.
При применении НМГ вышеперечисленные реакции очень редко встречаются.
При передозировке гепаринов используют протамина сульфат (1 мг протамина сульфата нейтрализует 80 – 100 ЕД гепарина).
Гирудин – выделен из секрета желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis). Оказывает прямое ингибирующее действие на тромбин Не вызывает тромбоцитопении. Рекомбинантный препарат гирудина – лепирудин (рефлюдан) назначают для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, в частности, пациентам, у которых гепарин вызывает тромбоцитопению. Вводят в/в или под кожу.
Натрия цитрат - связывает ионы Са+2 (образуя кальция цитрат). Применяют для предупреждения свертывания крови при ее консервации.
Непрямые антикоагулянты(или антагонисты витамина К): этил бискумацетат (неодикумарин), аценокумарол (синкумар), фениндион (фенилин).
Механизм действия: препятствуют переходу витамина К в активную форму. А связи с чем нарушают синтез в печени II; VII; IХ и Х факторов свертывания крови.
Активны только в условиях организма (in vivo). Применяют энтерально. Имеют значительный латентный период. Кумулируют. Клиническая эффективность контролируется по протромбиновому индексу (не ниже 40-50%), а также по анализам мочи (появление крови – один из признаков передозировки. Применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий.
Побочные эффекты непрямых антикоагулянтов:
- кровотечения
- нарушение функции печени
- аллергические реакции
В качестве антагониста применяют фатолинадион.
Препараты, снижающие свертываемость крови, противопоказаны
1. при гематуриях
2. язвенной болезни
3. язвенном колите
4. беременности
5. патологии печени
3. Фибринолитики – вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном рассасыванию свежих (не подвергшихся ретракции) тромбов.
Классификация: I поколение – стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа
II поколение – проурокиназа, алтеплаза (ТАП), антистреплаза (АПСАК)
Препараты II поколения избирательно стимулируют процесс преобразования плазминогена в плазмин только внурти тромба, поэтому обладают большей эффективностью и безопасностью (снижен риск кровотечений).
Стрептокиназа – фибринолитик, выделенный из культуры гемолитического стрептококка. С профибринолизином образует комплекс, который способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Препарат вводят в/в капельно при остром инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен.
Побочные эффекты: кровотечения, аллергические реакции (крапивница, иногда анафилактический шок), АД ↓ , брадикардия, нейропатия.
Урокиназа – препарат естественного фибринолитика, получаемый из культуры клеток почек человека. Способствует превращению профибринолина в фибринолин в области тромба и в плазме крови. Вводят в/в капельно при тромбоэмболии легочной артерии.
Антистреплаза (АПСАК – ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс) - это пролекарство. В организме ацетильная группа отщепляется от комплекса, и под влиянием стрептокиназы происходит превращение плазминогена в плазмин. Высока избирательность препарата (только фибрин тромба). Вводят в/в. Длительность 4-6 часов.
Алтеплаза (ТАП – тканевой активатор плазминогена).
Получают методом генной инженерии. Обладает наибольшей избирательностью действия в отношении плазминогена тромба. Вводят в/в, аллергических реакций не вызывает.
Препараты II поколения из-за высокой стоимости широкого применения к сожалению не нашли.
Основные побочные эффекты – фибринолит. кровотечения.
Противопоказания: геморрагические диатезы, язвенная болезнь, опухоли мозга, недавние травмы, в течение 10 дней после хирургических операций.
Точка приложения препарата, скорость наступления эффекта и путь введения определяют показания к назначению (табл. 2 и 3).
Таблица 2