Клиническая классификация современных противоязвенных препаратов.
Принимая во внимание, что выраженность антисекреторного эффекта лекарственных препаратов, применяемых с целью базисной терапии язвенной болезни (то есть для лечения обострений заболеваний и поддерживающего приема), неодинакова, они – с позиций практического использования – могут быть разделены на препараты первой и второй ступени. В первую группу целесообразно включить антацидные и селективные М-холинолитики, во вторую – Н2-блокаторы и ингибиторы протонного насоса.
Самостоятельную группу составляют препараты, применяемые по специальным показаниям: цитопротективные средства (сукральфат, синтетические аналоги простагландинов), назначаемые, главным образом, для лечения и профилактики поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых приемом ульцерогенных лекарственных средств; препараты, нормализующие двигательную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки (спазмолитики, прокинетики); антигеликобактерные средства (антибиотики, препараты висмута) (табл. 1).
Таблица 1. Классификация противоязвенных препаратов.
| Препараты базисной терапии | Препараты 1-й ступени Препараты 2-й ступени | Антациды - Селективные М-холинолитики - Н2-блокаторы - Ингибиторы протонного насоса |
| Препараты, применяемые по специальным показаниям | Цитопротекторы Препараты, нормализующие двигательную функцию желудка и 12-перстной кишки Антигеликобактерные препараты | Сукральфат - Синтетические аналоги простагландинов - Спазмолитики - Прокинетики - Препараты висмута - Антибиотики |
Препараты базисной терапии 1-й ступени способны поддерживать уровень внутрижелудочного рН на уровне >3 в течение суток лишь сравнительно короткое время – до 8-10 часов. Поэтому их целесообразно назначать при благоприятном течении язвенной болезни: редких и непродолжительных обострениях, небольших размерах язвенного дефекта, умеренном повышении кислотной продукции, отсутствии осложнений.
Препараты базисной терапии 2-й ступени поддерживают уровень интрагастрального рН значительно более продолжительное время – до 12-18 часов. Они показаны, в первую очередь, при частых и длительных обострениях заболевания, больших (свыше 2 см в диаметре) размерах язвенного дефекта, выраженной гиперсекреции соляной кислоты, наличии осложнений (в том числе анамнестических), сопутствующем эрозивном эзофагите.
Антациды.
Классификация.
Традиционно в группе антацидных препаратов выделяют всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и невсасывающиеся антациды (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния).Всасывающиеся антациды редко применяются в клинической практике, что объясняется большим числом нежелательных реакций. Вступая в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой, эти препараты дают быстрый, но очень непродолжительный эффект, после чего показатели внутрижелудочного рН вновь снижаются. Образующаяся при этом углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота, описан случай разрыва желудка после приема большого количества гидрокарбоната натрия. Прием всасывающихся антацидов (в частности, карбоната кальция) может привести к возникновению феномена "рикошета", то есть вторичному – после первоначального ощелачивающего эффекта – повышению секреции соляной кислоты. Этот феномен связан как со стимуляцией гастринпродуцирующих клеток, так и с непосредственным действием катионов кальция на обкладочные клетки слизистой оболочки желудка.
Гидрокарбонат натрия и карбонат кальция почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и изменяют кислотно-щелочное равновесие организма, приводя к развитию алкалоза (рис. 1). Если же их прием сопровождается употреблением большого количества молока, то может наблюдаться "молочно-щелочной синдром", проявляющийся тошнотой, рвотой, жаждой, головной болью, полиурией, разрушением зубов, образованием камней в почках. Однако этот синдром возникает, как правило, лишь при приеме очень больших доз карбоната кальция (30-50 г в сутки), что в клинической практике встречается крайне редко.
Гидрокарбонат натрия способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен. Например, в дозе 2 г он может задерживать жидкость в такой же степени, как и 1,5 г хлорида натрия. Поэтому у больных, особенно пожилого возраста, могут появляться отеки, повышаться артериальное давление, нарастать признаки сердечной недостаточности.
Многочисленные недостатки всасывающихся антацидов привели к практически полной утрате ими своего значения в лечении язвы. В настоящее время при использовании термина "антациды" подразумеваются лишь невсасывающиеся антацидные препараты: маалокс, фосфалюгель, альмаг ель.
Рис. 1. Сравнение всасывающихся и невсасывающихся антацидов.
Фармакодинамика.
Невсасывающиеся антациды отличаются друг от друга по химическому составу и активности. Для нейтрализации соляной кислоты могут быть использованы карбонатный, бикарбонатный, цитратный и фосфатный анионы, однако наиболее часто применяются гидроокиси. Большинство современных антацидов содержат также катионы магния и алюминия. Невсасывающиеся антацидные препараты лишены многих недостатков всасывающихся. Их действие не сводится к простой реакции нейтрализации с соляной кислотой и потому не сопровождается возникновением феномена "рикошета", развитием алкалоза и молочно-щелочного синдрома. Они реализуют свой эффект, в основном, адсорбируя соляную кислоту.
Растворимость гидроокиси магния очень низкая, поэтому содержание ионов ОН- не достигает больших концентраций. Несмотря на это, гидроокись магния активно взаимодействует с ионами Н+ и является наиболее быстродействующим антацидом. Гидроокись алюминия также плохо растворяется в воде, она действует медленнее гидроокиси магния, но более продолжительно. Таким образом, комбинация гидроокиси магния и гидроокиси алюминия представляется оптимальной с точки зрения достижения быстрого (в течение нескольких минут) и достаточно длительного (до 2-3 часов) ощелачивающего эффекта.
Кислотонейтрализующая активность (КНА) антацидов (выражаемая в миллиэквивалентах нейтрализованной соляной кислоты) варьирует в широких пределах и оказывается неодинаковой у различных антацидных препаратов. Согласно данным исследований антацидных свойств маалокса и альмагеля, проведенных с помощью внутрижелудочной рН-метрии, после приема стандартных доз данных препаратов (15,0 мл суспензии) время начала ответа рН после приема маалокса было вдвое короче, чем после приема альмагеля, а "щелочное время", напротив, – вдвое продолжительнее. То есть маалокс действует вдвое быстрее и дольше, чем альмагель.
Невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они уменьшают протеолитическую активность желудочного сока (как посредством адсорбции пепсина, так и за счет повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка.
В последние годы опубликованы данные о цитопротективном действии антацидов, содержащих гидроокись алюминия, в частности, их способности предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при приеме этанола и нестероидных противовоспалительных препаратов. Было установлено, что цитопротективный эффект алюминийсодержащих антацидов (в частности, маалокса) обусловлен повышением содержания простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов и увеличением выработки гликопротеинов желудочной слизи. Цитопротективные свойства антацидов гельной структуры могут быть связаны с образованием защитной пленки на поверхности желудка.
Обнаружено также, что антациды способны связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым клеточную пролиферацию, ангиогенез и регенерацию тканей. Данный факт является объяснением того, почему, например, качество рубца на месте язвы оказывается в гистологическом отношении после применения антацидов лучше, чем после использования омепразола.