Сердечные гликозиды

В лечении сердечных заболеваний большое значение имеют сердечные гликозиды, которые оказывают непосредственное действие на сердечную мышцу.Они встречаются в различных растениях: наперстянке (Digitalis purpurea, Digitakis lanata), строфанте (Strophantus Kombe, Strophantus gratus),

ландыше (Convallaria majalis), горицвете (Adonis vernalis), морском луке (Scilla maritina) и др.

Наперстянка пурпурная использовалась ещё в средние века как средство для лечения водянки. В 1775 г Витенберг изучая её лечебные свойства обратил внимание на сильное действие наперстянки на сердце. В 1868 г Нативел выделил из наперстянки дигитамин, который оказался суммой двух гликозидов – дигитоксина и гитоксина.

Структуру гликозидов наперстянки исследовал Виндаус с сотр. в 1915 г. В 1933 г из наперстянки Штолем были выделены лантозиды А, В, С, Д и Е.

Работами Джекобса, Эльерфильда, Райхштейна была установлена структура агликонов сердечных гликозидов.

Следует отметить, что сердечные гликозиды получают исключительно из

природного сырья. Попытки получить гликозиды путём синтеза проводились

во многих странах, в том числе и в Советском Союзе (г. Харьков) имели

лишь теоретическое значение.

Сердечные гликозиды состоят из агликона (генина) и сахарного компонента, состоящего из нескольких моносахаридов.

Агликоны сердечных гликозидов являются производными циклопентанпергидрофенантрена, содержащего в положении С₁₇ ненасыщенное пяти – или шестичленное лактонное кольцо

В положении С₃, С₁₄ генины содержат гидроксильные группы, в положении С₁₃ – метильную группу, в положении С₁₀может быть метильная или альдегидная группы. В положениях С₁₂иС₁₆ генины могут содержать дополнительно гидроксильные группы. Все заместители находятся в β-положении.

Доказано, что обязательным условием фармакологического действия сердечных гликозидов является наличие ненасыщенного лактонного кольца.

Выделенные из растений гликозиды, также производные циклопентанпергидрофенантрена, но не содержащие лактонного кольца не проявляют характерного действия на сердечную мышцу. Гидрирование двойной связи в лактоном кольце сводит на нет фармакологическое действие. Свободные генины оказывают более слабое фармакологическое действие по сравнению с гликозидами. Сахарная часть сердечных гликозидов связана с генином через гидроксильную группу в положении С_3.Моносахаридами, входящими в состав сердечных гликозидов являются Д-Глюкоза, Д-Дигитоксоза, Д-Дигиталоза, Д-Цимароза, L-Рамноза, L-Олеандроза и др.

Д-глюкоза Д-дигитоксоза Д-Цимароза

L-рамноза L-олеандроза Д-дигиталоза

Все сахара находятся в пиранозной форме. Сердечные гликозиды – очень нестойкие соединения. Они инактивируются при температуре выше 50 ⁰С, под действием кислот происходит отщепление сахарных остатков, под действием оснований разрушается лактонное кольцо.

Физико-химические свойства сердечных гликозидов влияют на скорость всасывания, степень связывания с белками плазмы, накопления в организме. Более полярные (гидрофильные) гликозиды, к которым относится строфантин, мало растворимы в липидах и плохо всасываются из ЖКТ. Поэтому их вводят внутривенно. Строфантин слабее других гликозидов связывается с белками, обладает относительно малым кумулятивным эффектом, выводится в основном через почки.

Неполярные (липофильные) гликозиды, представителем которых является дигитоксин, хорошо всасывается из ЖКТ. Дигитоксин прочно связывается с белками, проявляет наиболее продолжительное действие и выраженный кумулятивный эффект. Гликозиды с неполярными свойствами не разрушаются в ЖКТ, поэтому они эффективны при перроральном применении.

Механизм действия сердечных гликозидов обусловлен их способностью тормозить действие фермента Na-K-АТФазы, обеспечивающего энергией активный транспорт ионов натрия и калия через клеточные мембраны. Следствием этого является повышение соотношения натрий/калий в кардиомиоцитах. Кроме того происходит активация Na+/Ca²⁺ насоса и повышение концентрации кальция в кардиомиоцитах. В результате этого происходит повышение сократимости и возбудимости миокарда.

Сердечные гликозиды получают по следующей схеме. Вначале сырьё обрабатывают петролейным эфиром для удаления жиров. Затем проводят экстракцию 70% этанолом и вытяжку сгущают в вакууме до сиропообразного состояния, растворяют в воде и обрабатывают эфиром для удаления смолистых веществ. Балластные вещества осаждают раствором ацетата свинца, избыток которого удаляют с помощью сероводорода или фосфата натрия. Водную вытяжку сгущают и экстрагируют из неё гликозиды органическим растворителем. Окончательное разделение и выделение индивидуальных веществ проводят хроматографическим методом.

Сердечные гликозиды имеют сходное химическое строение и поэтому они близки по физическим, физико-химическим и химическим свойствам.

Все гликозиды этой группы являются кристаллическими веществами, растворимы в спирте, многие растворимы в хлороформе, некоторые растворимы в воде. Как было сказано, они очень нестабильны, разлагаются при нагревании, под действием щелочей и кислот. При неправильной заготовке и сушке сырья они расщепляются до агликонов.

Качественные реакции на сердечные гликозиды делятся на три группы.

Первая группа реакций используется для обнаружения стероидного ядра. Реакция с уксусным ангидридом и концентрированной серной кислотой в среде безводной уксусной кислоты носит название реакции Либермана-Бурхарда. В результате реакции появляется розовое окрашивание переходящее постепенно в зелёное (иногда в синее).

Реакция с 96% трихлоруксусной кислотой в хлороформном растворе (реакция Розенхейнма). В результате этой реакции появляется розовое окрашивание, постепенно переходящее в красно-фиолетовое, а затем в синее. Реакция с концентрированной серной кислотой (реакция Сальковского). При добавлении концентрированной серной кислоты к хлороформному раствору гликозида наблюдается красное окрашивание хлороформного раствора и зелёная флюоресценция слоя серной кислоты.

Считают, что все приведенные реакции основаны на дегидрировании стероидного ядра и образовании карбониевых солей.

Вторая группа реакций проводится для определения ненасыщенного лактонного кольца. Реакции с полинитропроизводными бензола в разных вариантах проводятся в одинаковых условиях и предложены различными авторами. По реакции Балье со щелочным раствором пикриновой кислоты образуется оранжево-красное окрашивание. В реакции Раймонда вместо пикриновой кислоты используется щелочной раствор м-динитробензола-

Появляется красное окрашивание. Такой же результат наблюдается при реакции динитробензойной кислоты в щелочной среде (реакция Кедде). Механизм этой реакции основан на взаимодействии активных метиленовых групп, образующихся при расщеплении лактонного кольца, с нитропроиз-водными бензола.

Кроме того, для обнаружения лактонного кольца можно использовать реакцию с раствором нитропруссида натрия в щелочной среде – появляется красное окрашивание, которое постепенно исчезает (реакция Легаля). считают, что в щелочной среде нитропруссида натрия образуется комплекс с продуктом деструкции лактонного кольца.

Третья группа реакций используется для определения дезоксисахаров.

Все сахара после гидролиза проявляют восстанавливающие свойства и дают положительную реакцию с реактивом Фелинга и с аммиачным раствором нитрата серебра. Растворы гликозидов в безводной уксусной кислоте с железа(III) хлоридом и серной кислотой дают различное окрашивание (реакция Келлера-Килиани). Эту реакцию обычно проводят следующим образом. Глюкозу растворяют в безводной уксусной кислоте и добавляют 1-2 капли раствора железа(III) хлорида и осторожно приливают концентрированную серную кислоту – на границе двух слоёв появляется красное кольцо, верхний слой окрашивается в сине-зелёный цвет.

При нагревании гликозида с антроном или ксантгидролом в ледяной уксусной кислоте и последующим добавлении 2-3 капель серной кислоты появляется красное или зелёное окрашивание (реакция Пезеца). Эта реакция основана на том, что дезоксисахара под действием серной кислоты превращаются в производные фурфурола, который взаимодействует с антроном с образованием продукта зелёного или сине-зелёного цвета.

антрон фурфурилиденантрон

Для идентификации сердечных гликозидов можно использовать УФ- и ИК-спектроскопию, различные виды хроматографии.

Количественное определение сердечных гликозидов проводят фотометрическим методом по реакции с пикриновой кислотой в щелочной среде или методом ВЭЖ. Последний метод позволяет определить не только основной гликозид, но и примесь других гликозидов.

Однако наиболее адекватные результаты позволяют получить биологические методы. Биологическая стандартизация сердечных гликозидов проводится на различных животных: лягушках, кошках, голубях. Активность устанавливают в единицах действия в соответствии с видом подопытных животных: ЛЕД, КЕД или ГЕД. За единицу действия принято минимальное количество вещества, которое вызывает систолическую остановку сердца подопытного животного.

В связи с низкой стабильностью сердечные гликозиды хранят в хорошо укупоренной таре, без доступа воздуха и влаги, в тёмном месте.

В настоящее время в нашей стране применяются препараты наперстянки, строфанта и, в меньшей степени ландыша и адониса. Ранее применявшиеся препараты желтушника, обвойника, олеандра, морозника и др. в настоящее время исключены из номенклатуры лекарственных средств.