Патогенез. Современные представления о патогенезе РА основываются на нескольких взаимодополняющих представлениях
Современные представления о патогенезе РА основываются на нескольких взаимодополняющих представлениях, учитывающих:
1) участие Т-лимфоцитов;
2) значение моноцитмакрофагальных клеток, синтезирующих цитокины, которые обладают провоспалительной активностью;
3) роль автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции суставного хряща.
Клеточный иммунитет
Важную роль в развитии РА играют Т-лимфоциты CD4, о чем свидетельствуют следующие факты:
1) необычно высокая аккумуляция активированных (экспрессирующих антигены класса II РКГ) Т-клеток CD4+ в синовиальной жидкости на ранних стадиях РА и преобладание этих клеток в паннусе;
2) увеличение подверженности к РА у носителей некоторых аллелей р1 локуса класса II ГКГ, которые экспрессируют общую аминокислотную последовательность соответствующей молекулы этого комплекса, связывающей антигенный пептид;
3) клиническое улучшение, развивающееся у больных РА, инфицированных ВИЧ или леченных методами, элиминирующими Т-клетки (дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение, циклоспорин А и др.);
4) участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов, напоминающих РА: коллагенового, адьювантного.
Гуморальный иммунитет
Особенностью синовиальной ткани при РА является высокое содержание плазматических клеток. При анализе ДНК, выделенной из синовиальной ткани больных РА, получены данные об олигоклональной экспансии и реорганизации некоторых генов, кодирующих V-области Н- и L-цепей иммуноглобулинов. Анализ транскриптов V-областей эоцепей позволил выявить наличие соматических мутаций, соответствующих антиген индуцированному иммунному ответу. При серопозитивном РА значительная часть локально синтезирующихся антител обладает активностью РФ. Имеется и перекрестная реактивность РФ, синтезирующегося в синовиальной ткани с другими антигенами (белками цитоскелета и компонентами бактерий). Выявлен также локальный синтез антител к коллагену типа II, который выражен у больных, имеющих HLA-DR4, при этом в синовиальной жидкости отмечается увеличение концентрации продуктов деградации коллагена. Антиколлагеновый ответ при РА развивается вскоре после начала заболевания, что свидетельствует о генетической детерминированности иммунного ответа к коллагену типа II, высвобождающемуся в процессе деструкции хряща.
Роль цитокинов
В развитии ревматоидного воспаления важная роль отводится моноцитам и макрофагам. В синовиальной жидкости и тканях суставов при РА содержится избыточное количество цитокинов, в основном макрофагального происхождения (ИЛ-1, ФНО-альфа, гранулоцитмакрофагальный КСФ, ИЛ-6) при минимальном содержании Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, -3 и -4, интерферон-гамма). ИЛ-1 и ФНО-альфа могут усиливать экспрессию молекул адгезии на мембранах эндотелия сосудов синовиальной мембраны и их лейкоцитарных лигандов, индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный активирующий фактор), а также стимулировать продукцию фактора роста фибробластов и медиаторов воспаления. ИЛ-1-бета и ФНО-альфа активно синтезируются в синовиальной мембране в основном клетками моноцитарно-макрофагального ряда. ИЛ-1-бета и ФНО-альфа являются мощными индукторами синтеза ИЛ-6, который, воздействуя на гепатоциты, приводит к гиперпродукции острофазовых белков (С-реактивного, амилоидного белков, фибриногена и др.). ИЛ-6 наряду с ИЛ-1-бета принимает участие в развитии околосуставного остеопороза. Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку В-клеток в плазматические клетки может иметь патогенетическое значение, вызывая синтез РФ и гипергаммаглобулинемию.
Патогенетически значимой является способность гранулоцитмакрофагального КСФ вызывать дегрануляцию нейтрофилов с резким повышением процессов перекисного окисления липидов и стимуляцию ангиогенеза.
Большую роль в патогенезе РА играют тучные клетки, которые, выделяя гистамин, ИЛ-4 и -6, стимулируют Т- и В-лимфоциты, а гепарин, синтезируемый тучными клетками, активирует макрофаги. Через ФНО-альфа и ИЛ-1 осуществляется контакт тучных клеток с синовиоцитами, пролиферация которых в свою очередь сопровождается синтезом ПГ Е2. Одновременно с этим происходит активация ферментативных систем, разрушающих хрящ.
Другим механизмом, участвующим в воспалении и деструкции хряща, является усиление новообразования сосудов (ангиогенез) в синовиальной мембране, что связывают с действием провоспалительных цитокинов. Ангиогенез приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в ткани сустава и обеспечивает поступление питательных веществ, необходимых для нормального функционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Активация системы комплемента в синовиальной жидкости коррелирует с высвобождением лизосомальных ферментов нейтрофилами, образованием кининов, активацией фибринолиза и коагуляционного каскада.
Роль неиммунных механизмов
По мнению ряда авторов, синовит при РА напоминает локализованное злокачественное новообразование, так как масса вновь образованных клеток и соединительной ткани более чем в 100 раз превышает массу нормальной синовиальной мембраны. Ревматоидный паннус обладает выраженной способностью к инвазии и деструкции хряща, связок и субхондральной кости. Синовиоциты больных РА обладают фенотипическими свойствами трансформированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста и фактор роста фибробластов. Сходство ревматоидного синовита и локализованного злокачественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Так, ИЛ-1 индуцирует транскрипцию гена проколлагеназы в фибробластах и активирует протоонкоген c-jun, который является компонентом, участвующим в усилении транскрипции иРНК проколлагеназы.
Сформулирована концепция, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ при участии активированных неизвестным этиологическим агентом Т-лимфоцитов CD4 и моноцитов или макрофагов играет ведущую роль на ранних стадиях РА. На поздних стадиях болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, возможно связанные с взаимодействием синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса.