Особенности применения тромболитической терапии у отдельных категорий больных.
У больных преклонных лет летальность от острого инфаркта миокарда растет. В клинической практике не стоит отказываться от тромболиза через возраст, если нет абсолютных или относительных противопоказаний, но следует придерживаться осторожной тактики с пациентами возрастом свыше 70 лет. Позитивный эффект от тромболитической терапии при инфаркте передней стенки левого желудочка выше, чем за нижнего (заднего), однако снижение летальности благодаря реканализации інфарктозалежної коронарной артерии и при нижнем (заднего) инфаркте миокарда также наблюдается. Тромболиз эффективен и у больных с острой блокадой левой ножки пучка Гиса и ангинным синдромом. В то же время при наличии на ЭКГ депрессии сегмента ST тромболитические препараты применять не следует, потому что их эффективность у таких больных не доказана.
Во время проведения тромболиза учитывают исходный уровень АД. Больных с уровнем систоличного АД меньше чем 100 мм рт. в. относят к группе высокого риска, прогноз у них значительно худший. Наличие артериальной гипертензии усиливает риск развития инсульта, особенно если исходный уровень систоличного АД больше, чем 170 мм рт. ст. В случае резистентной к лечению артериальной гипертензии (АД 200/120 мм рт.ст. и выше) от проведения тромболиза стоит отказаться.
Золотым стандартом для оценивания кровотока в инфарктзависимой коронарной артерии есть коронароангиография. Ее применяют на 90-й минуте после начала тромболитической терапии. Однако этот метод имеет некоторые недостатки, которые связаны с технической сложностью, инвазивностью, невозможностью контроля состояния коронарных артерий в динамике. К тому же возможная "иллюзия реперфузии".
К неинвазивным критериям успешной реперфузии относят:
1) быстрое устранение болевого синдрома;
2) появление во время тромболиза так называемых реперфузионных аритмий;
3) быструю эволюцию изменений ЭКГ, в первую очередь снижение к изолинии сегмента ST;
4) ускоренную динамику кардиоспецифичных биохимических маркеров некроза.
В большинстве больных (95 %) боль утихает до 60-ой минуты от начала тромболитической терапии (у отдельной части больных перед исчезновением боли возможно его умеренное усиление).
В патогенезе реперфузионного повреждения миокарда важное значение имеют кислородный и кальциевый парадоксы. В основе кислородного парадокса лежит высвобождение свободных радикалов кислорода, которые образуются в результате возобновления молекулярного кислорода. Повреждение ими полиненасичених жирных кислот приводит к активации перекисного окисления липидов клеточных мембран и субклеточных структур. Повреждение сарколеммы кардиомиоцитов вызывает нарушение ее проницаемости, вследствие чего нарушается функционирование Na+/K +-помпи и повышается активность Na+/Са2+-обменного механизма, что в сочетании со снижением активности АТФаз мембран приводит к накоплению в цитоплазме Са2+. Цитотоксическое действие производят и гидролазы, которые высвобождаются из лизосом клеток-мишеней в случае повреждения их мембраны.
После возобновления кровотока в инфарктзависимой коронарной артерии иногда возникают еще и такие феномены, как "оглушение" миокарда (stunning) и "гибернованый" миокард.
Под "оглушением" миокарда понимают преходящую систоличну и/или диастоличну дисфункцию жизнеспособного миокарда в случае полного или почти полного возобновления коронарного кровотока.
"Оглушение" миокарда наблюдается при отсутствии признаков некроза и является потенциально обратным. Возобновление сократительности левого желудочка после полной реперфузии у больных инфарктом миокарда происходит в среднем в течение 7-10 суток.
Феномен "гибернации" миокарда - это состояние относительной стойкой регионарной систоличной дисфункции миокарда в результате снижения коронарного кровотока без нарушения жизнеспособности миокарда. Такое состояние проходит при условии увеличения перфузии миокарда или уменьшения его потребности в кислороде. Однако он может воздерживаться на протяжении нескольких недель, месяцев или и лет после "открытия" инфарктзависимой коронарной артерии.
Ахиллесовой пятой тромболиза является ретромбоз и реоклюзия инфарктзависимой коронарной артерии. У некоторых больных сразу после успешного тромболиза возникает интермитирущая коронарная реоклюзия, которая проявляется повторными эпизодами боли в сердце и елевации сегмента ST. Интермитирующая реоклюзия предопределена тромбинемией и образованием сначала неустойчивых тромбоцитарных агрегатов на участках обнаженной тромбогенной поверхности поврежденного эндотелия, который убыстряет развитие ретромбозу. Риск ретромбозу растет при наличии остаточного тромба и стеноза сосудов свыше 75 %, что вызывает возникновение турбулентного кровотока дистальнее от места сужения. Это способствует активации тромбоцитов, их адгезии и агрегации, вследствие чего возникают показания к проведению дополнительной антитромботической терапии. С учетом патогенеза ретромбозу применяют антикоагулянтные и антитромбоцитарные препараты. Из первых используют високо- и низкомолекулярные гепарини, а из вторых - аспирин (кардиомагнил), клопидогрел (плавикс, атерокард), ингибиторы тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов GP ІІЬ/ІІІа (абсиксимаб, ReoPro, тирофибан).
Медикаментозное лечение больных на ОКС (без разници или будет проводиться тромболиз, ангиопластика ли со стентированием или без него) начинают с антитромбоцитарных средств (аспирину и/или клопидогрелю), антикоагулянтных препаратов (нефракционированый гепарин и низкомолекулярные гепарини - еноксапарин, фондапаринукс или арикстра), β-адреноблокаторов и нитратов при необходимости.
Аспирин. Ацетилсалициловая кислота подавляет циклооксигеназу- l и блокирует образование тромбоксана А2. Таким образом, блокируется тромбоксан-А2-залежна агрегация тромбоцитов. В первые три дня суточная доза аспирина в случае ОКС должна представлять 350 мг, а в дальнейшем больной должен получать ежедневно 100-125 мг аспирину на протяжении 9-12 мисс и дольше.
К противопоказаниям относят активную пептическую язву, кровотечения, геморрагический диатез, аспириновую бронхиальную астму.
Антагонисты рецепторов аденозиндифосфата - тиенопиридины. Клопидогрел ингибирует АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В первое время лечения ОКС больному нужно назначить 300 мг клопидогрелю (атерокарду - клопидогрел украинского производства), со вторых суток больной должен получить клопидогрел (атерокард) у доз и 75 мг ежедневно на протяжении 9-12 мисс и дольше.
Клопидогрел рекомендуют больным, которые не могут принимать аспирин или имеют противопоказание к нему. У определенной части больных (с высоким риском) назначают и аспирин, и клопидогрел.
Блокаторы гликопротеиновых рецепторов ІІЬ/ІІІа. Активированные рецепторы GP ІІЬ/ ІІІа связываются с фибриногеном, образовывая мостики между тромбоцитами. Это такие препараты: абсиксимаб, ептифибатид, тирофибан. Внутривенная инфузия абсиксимаба должна длиться в течение 12 год, а ептифибатида и тирофибана - 24 час. Назначают блокаторы рецепторов GP ІІЬ/ІІlа дополнительно к аспирину и низкой дозе гепарина таким больным на ОКС, которым планируют проводить раннюю (первичную) реваскуляризацию (ЧКВ).
Антитромбину средства (антикоагулянты). Это нефракционировав гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ).
Применение НФГ ассоциируется с уменьшением риску смерти на 29 %. НФГ у больных на ОКС следует применять лишь внутривенно инфузионный на протяжении 24-48 год непрерывно из расчета 1000 ОТ НФГ на 1 час. Если проводится тромболиз, то сначала НФГ вводится болюсом 4000 ОД внутривенно, а инфузионную терапию начинают сразу после проведения тромболиза.
Применение НФГ связано с определенными трудностями: поддерживать терапевтический антитромбіновий контроль трудно через непредсказуемые ровные связывания гепарина с протеинами плазмы; НФГ имеет ограниченную эффективность по условия, когда тромбин связан с тромбоцитами и содержится внутри тромба.
Низкомолекулярные гепарини (НМГ) характеризуются усиленной активностью против фактора Ха сравнительно с активностью против ІІа-фактора (антитромбінова активность). Кроме того, НМГ менее чувствительные к тромбоцитарному фактору и имеют более предсказуемый антикоагулянтный результат, с меньшей вероятностью возникновения тромбоцитопении. Эти препараты можно назначать подкожно, доза зависит от массы тела больного. Во время применения НМГ нет потребности в лабораторном контроле. Среди НМГ доказана эффективность касается лишь еноксапарину (клексану) и фондапаринуксу (арикстри). Клексан назначают в случае ОКС в дозе 1 мг/кг массы тела, два раза на день субкутанеально, параумбиликальный на протяжении 7-8 дней. Суточную дозу уменьшают на 4-5-й день.
Фондапаринус (арикстра) совершенное антитромботическое средство, которое за химической структурой есть пентасахаридом. Это селективный ингибитор Ха фактора свертывания крови, не заключает в себе животную ткань, которая является гарантией от заражения. Арикстра владеет предсказуемой антитромботической активностью и не требует рутинного лабораторного мониторинга.
Молекулярная масса арикстры 1728 дальтон, биодоступность 100%, максимальная концентрация в крови наступает через 1,7 год, период полувыведения - 15-20 час. при подкожном введении.
Режим назначения : первая доза (2,5 мг) в/венозный, далее по 2,5 мг/кг субкутанеально параумбиликально 1р/д, на протяжении 2-5 дней.
Нитраты. Терапевтическое действие нитратов определяется эффектом венодилатации, уменьшением преднагрузки и кинцеводиастоличного объема левого желудочка, который ведет к уменьшению потребление кислорода миокардом. Нитраты расширяют нормальные и атеросклеротичноизмененные коронарные артерии, увеличивают коронарный коллатеральный кровоток и подавляют агрегацию тромбоцитов. У больных на ОКС при отсутствии противопоказаний нитраты нужно вводить внутривенно инфузионный.
Дозу нитратов нужно титровать к исчезновению симптомов или появлению побочных результатов (головной боли или гипотензии и выраженной тахикардии). Ограничением для длительной терапии нитратами является феномен толерантности, который зависит от назначенной дозы и длительности лечения. Нужно помнить, что во время инфузии нитроглицерина (60 мг на сутки) снижается антикоагулянтный эффект гепарина, чего не наблюдается в случае применения инфузии изосорбида динитрата (изокета) - 100 мг на сутки (см. "нестабильная стенокардия").
β-Адреноблокатори у больных на ОКС вызывают благоприятные эффекты: снижая сердечные выбросы, ЧСС, уровень АД и сократительность миокарда, они уменьшают дисбаланс между доставкой кислороду к миокарду и его потребностью, шо является важнейшим фактором повреждения миокарда. β-Адреноблокатори ограничивают зону некроза миокарда, уменьшают высвобождение из миокарда сердечных ферментов (cТн -Т, cТн -І, КфК и тому подобное). К тому же β-адреноблокатори уменьшают интенсивность болевого синдрома, снижают риск развития реінфаркту, разрыва миокарда, фатальных желудочковых аритмий и, в конце концов, показатель летальности.
β-Адреноблокатори является стандартным лечением всех больных из ОКС при отсутствии индивидуальных противопоказаний (класс И, уровень доказательности В), за сохранение болевого синдрома на фоне применения наркотических анальгетиков. Лечение следует начинать с внутривенного введения β-адреноблокаторов (класс ІІЬ, уровень доказательности А) с дальнейшим переводом больного пероральным употреблением β-адреноблокаторов. Терапию β-адреноблокаторами следует начинать как можно раньше, независимо от того, проводится тромболиз или ангиопластика (стентирование). Их можно применять при наличии компенсированного сахарного диабета, ХОЗЛ (при отсутствии бронхоспазма), поражение периферийных артерий. Особенно благоприятные β-адреноблокатори для больных из персистуючим или рекуррентной ишемической болью, прогрессивным или повторным повышением уровней кардиальных ферментов в сыворотке крови, при наличии тахиаритмий.
На начальном этапе β-адреноблокатори следует вводить внутривенно. Лучше всего зарекомендовал себя β-адреноблокатор метопролол-сукцинат (беталок-ЗОК) у всех больных на ОКС в период до 12 год от его начала. Его не назначают больным с острой левожелудочковой недостаточностью (отек легких), артериальной гипотензией (САТ < 90 мм рт. ст.), брадикардией ( 60 за 1 хв), нарушением АВ-проводимости (PQ ЭКГ > 0,24 с).
Метопролол-сукцинат (беталок-ЗОК) вводят внутривенно тремя болюсами по 5 мг каждый с интервалом 2-5 мин. Если ЧСС уменьшается до < 60 за 1 мин или САТ понижается до ≤100 мм рт. ст., то внутривенное введение препарата прекращают. При отсутствии отмеченного суммарная доза метопрололу внутривенно представляет 15 мг. При наличии в анамнезе ХОЗЛ (без признаков бронхоспазма) болюсы метопрололу должны равняться 2,5 мг. Введение метопрололу должно сопровождаться длительным мониторированиям ЧСС, АД, ЭКГ, аускультации легких. При условии сохранения стабильности гемодинамики и отсутствия осложнений через 15 мин по завершению последнему болюсу метопролол назначают внутрь. Доза может колебаться от 50 до 200 мг на сутки в зависимости от состояния гемодинамики. Целевое значение ЧСС в покое - 50-60 за 1 мин.
Можно применять и другие внутривенные формы β-адреноблокаторов: пропранолол (в дозе 1-5 мг с дальнейшим переводом через 1-2 год на пероральное употребление в дозах 40-80 мг через каждых 6-8 год), есмолол (постепенное повышение дозы через каждых 10-15 мин от 0,05 до 0,3 мг/кг/мин).
Кроме отмеченных β-адреноблокаторов [метопролол-сукцинат (беталок-ЗОК), пропранолол, есмолол], можно использовать карведилол [β1-, β2-, α1-адреноблокатор с антиоксидантними свойствами (α-токоферол) до 25-50 мг/сутки за 2 употребления на протяжении суток].
Достоверных данных относительно целесообразности применения в случае ОКС других β- aдpeноблокаторов нет.
С первых дней ОКС больным назначают также ингибиторы АПФ, липидоснижальные средства (статини) и средства метаболической терапии (поляризационная смесь, корвитин, неотон, предуктал.
Среди ингибиторов АПФ с первых дней лечения назначают короткодействующие препараты (капотен, каптоприл), которые в то же время являются донорами SН -груп, необходимых для биотрансформации нитратов к оксиду азота (действующего вещества нитратов). Каптоприл назначают в дозе 6,25 мг, а через 2 тиж. - в дозе 12,5 мг, через следующих 2 тиж. - 25 мг, а потом опять через 2 тиж. - по 50 мг 2 раза на сутки.
Статини (розувастин-крестор, аторвастатин, правастатин) назначают также с первого дня лечения ОКС. Сначала их назначают в дозах 10-20 мг на сутки, а следовательно - 40 мг на сутки.
Поляризационную смесь (3000 мл 5 % раствора глюкозы, 10 ОТ инсулина и 1,6 г (20 ммоль/л) калия хлорида) вводят внутривенно капельно со скоростью 40 капель за 1 хв с целью уменьшения концентрации свободных жирных кислот у крови, улучшения сократительной способности сердца, предотвращения развития желудочковой экстрасистолии. Цитопротекторная метаболическая терапия предусматривает также применение корвитина, неотону, предукталу. Корвитин (ингибитор 5-липооксигенази) в первое время острого инфаркта миокарда вводят внутривенно: 500 мг 10 % раствора препарата в 50 мл 0,9 % раствора NaC1, потом инфузию повторяют через 2 и 12 год в такой же дозе; на друге и третьи сутки - дважды по 500 мг (интервал - 12 год); на четвертые и пятые сутки - одноразово по 250 мг. В дальнейшем больному рекомендуют кверцетин - по 1 г 2 раза на сутки.