Організація змісту навчального матеріалу
Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ) — мієлопроліферативне клональне захворювання, яке виникає внаслідок злоякісної трансформації поліпотентної стовбурової клітини, та характеризується формуванням морфологічного субстрату з дозріваючих та зрілих клітин гранулоцитарного паростку, а на певному етапі і мегакаріоцитарного паростку. Захворюваність на 100 тис. населення становить 1 — 1,5 випадків. Тривалість життя складає близько 3-5 років, однак відомі поодинокі випадки повільного перебігу захворювання з подовження тривалості життя до 10-20 років.
Етіологія і патогенез. В основі захворювання лежить формування Філадельфійської хромосоми внаслідок хромосомної аберації – транслокації abl-ділянки 9 хромосоми на bcr ділянку 22 хромосоми. В фізіологічних умовах ген abl кодує фосфокіназу, яка регулює рецептори ростових факторів – колонієстимулюючого, тромбоцитарного, епідермального. Продуктом діяльності даного химерного онкогена bcr-abl є химерний білок з високою тирозинкіназною активністю, що призводить до зростання чутливості клітин до ростових факторів, посилення проліферації, сповільнення дозрівання клітин та затримку апоптозу. На певному етапі розвитку захворювання спостерігається поява нових хромосомних аберацій, наслідком чого є блок диференціації незрілих клітин та нагромадження бластних форм. Ця стадія є поліклоновою, характеризується агресивним швидким перебігом та без адекватного лікування, спрямованого на ліквідацію нових клонів, може швидко завершитись повною метаплазією кісткового мозку. В процесі прогресування захворювання активуються онкогени, відповідальні за синтез аномального колагену та резистентність до хіміотерапії.
Класифікація. В клінічнійкласифікації виділяють типову хронічну мієлоїдну лейкемію, атипову (без Філадельфійської хромосоми) та хронічну мієлоїдну лейкемію у дітей. Морфологічні варіанти представлені хронічною нейтрофільною, хронічною еозинофільною, хронічною базофільною та хронічною моноцитарною лейкемією.
Клініка. Захворювання найчастіше розвивається в віці 30-50 років. Чоловіки хворіють частіше, ніж жінки. В дитячому та юнацькому віці хронічна мієлоїдна лейкемія зустрічається рідко (серед усіх хворих особи віком від 5 до 20 років складають лише 10 %).
У ранній хронічній фазі діагностування захворювання утруднене і часто не здійснюється. Основні скарги хворих на часті інфекційні захворювання, немотивовану слабкість, зниження працездатності, пітливість та іноді, важкість в лівому підребер’ї, особливо після фізичного навантаження.
При фізикальному обстеженні пацієнтів можна виявити незначне збільшення розмірів селезінки. При пальпації селезінка щільна, безболісна. При значному збільшенні селезінки на початку захворювання слід виключити інший вид хронічного мієлопроліферативного захворювання – ідіопатичний мієлофіброз.
В загальному аналізі крові можна виявити лейкоцитоз з коливанням кількості лейкоцитів від 15 до 20∙10 9/л, зсув лейкоцитарної формули вліво до дозріваючих гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних), може виявлятись 1-2 % бластів; характерним є збільшення кількості базофілів до 3-4 %, нерізко виражена базофільно-еозинофільна асоціація (одночасне зростання вмісту базофілів та еозинофілів). Кількість еритроцитів, вміст гемоглобіну – без змін. Кількість тромбоцитів нормальна, іноді спостерігається тромбоцитоз.
На даній стадії захворювання необхідно диференціювати з лейкемоїдними реакціями нейтрофільного типу, які найчастіше можуть зустрічатись на фоні виражених інфекційно-запальних процесів, сепсису, некротичних станів, травм, опіків, завмерлої вагітності, раку, прийому високої дози коортикостероїдних гормонів.
Пізня хронічна фаза ХМЛ маніфестує вираженими симптомами гіперпластичного синдрому та інтоксикації. Анемічні та геморагічні прояви, як правило, відсутні. Хворі скаржаться на виражену слабкість, періодичне підвищення температури тіла, підвищену пітливість, зниження апетиту, схуднення. Гіперпластичний синдром проявляється оссалгіями (за рахунок інфільтрації окістя бластами) та відчуттям важкості та болем в лівому підребер’ї. Окрім того, характерна маніфестація гіперпластичного синдрому з боку різних систем і органів за рахунок інфільтрації тканин лейкемічними клітинами.
З боку сечовидільної системи спостерігається розвиток нефропатії, сечокам’яної хвороби, пієлонефриту. Причиною розвитку нефропатії, насамперед, є інфільтрація лейкемічними клітинами тканини нирок, та проявляється цей стан в основному лабораторними змінами в сечі у вигляді протеїнурії, мікрогематурії та циліндурії. Розвиток сечокислого діатезу, сечокам’яної хвороби пов’язаний з гіперурикемією внаслідок руйнування лейкемічних клітин, особливо під час лікування цитостатиками. Часті епізоди розвитку інфекційно-запального процесу в слизовій мисково-чашкової системи нирок та по ходу сечовивідних шляхів пов’язане з розвитком місцевого та загального імунодефіциту.
Спленомегалія є дуже характерним симптомом ХМЛ. Ступінь збільшення селезінки може бути різна, часто вона займає третину, половину, або всю ліву половину живота. При пальпації селезінка щільна, безболісна. При виникненні ускладнень спленомегалії: тромбоз селезінкової вени, інфаркт селезінки з периспленітом характерна поява болю в лівому підребер’ї, шуму тертя очеревини, підвищення температури тіла.
Гепатомегалія спостерігається у 50-60 % хворих. Печінка збільшується за рахунок лейкемічної інфільтрації портальних трактів на 4-5 см, при пальпації – гладенька, щільна.
Розвиток виразкової хвороби шлунка на тлі ХМЛ зустрічається частіше, ніж у популяції. Можливо, це зумовлено гіпергістамінемією за рахунок збільшеного вмісту базофілів.
Специфічна інфільтрація легень при ХМЛ трапляється рідко. Частіше зустрічаються інфекційно-запальні процеси в верхніх та нижніх дихальних шляхах, легеневій паренхімі.
При дослідженні серцево-судинної системи можна виявити симптоми міокардіодистрофії – тахікардія при фізичному навантаженні, приглушеність серцевих тонів, систолічний шум на верхівці, зниження амплітуди Т на ЕКГ, більше в грудних відведеннях.
Нейролейкемія на даному етапі захворювання виражена слабко та не має яскравих проявів.
Однак, навіть в стабільній стадії перебігу захворювання характерне враження сітківки: видно білі смужки інфільтратів, вузлики, розширені, звивисті вени, сповільнення кровотоку, крововиливи.
В загальному аналізі крові на даній стадії можна виявити лейкоцитоз з коливанням кількості лейкоцитів від 50 до 300∙10 9/л, зсув лейкоцитарної формули вліво до дозріваючих гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних), кількість бластів залишається 1-2 %; характерним є збільшення кількості базофілів до 10-15 %, виражена базофільно-еозинофільна асоціація (одночасне зростання вмісту базофілів та еозинофілів). Характерний розвиток анемії, однак вміст гемоглобіну, як правило не нижчий 100 г/л. Кількість тромбоцитів може залишатись нормальною або підвищуватись до 600-1000∙10 9/л, однак агрегаційна функція тромбоцитів порушена.
В стернальному пунктаті спостерігається розширення гранулоцитарного паростку за рахунок перехідних та зрілих клітин, мегакаріоцитарного паростку, збільшення кількості еозинофілів, базофілів. Характерне звуження еритроїдного паростку. Серед еритрокаріоцитів іноді можуть спостерігатись мегалобласти.
Трепанбіопсія кісткового мозку виявляє збільшення вмісту колагену III типу (ретикуліновий фіброз).
Цитогенетичне дослідження. У 90 % пацієнтів виявляють Філадельфійську хромосому, що присутня в клітинах крові усіх паростків (еритроїдному, гранулоцитарному, моноцитарному, мегакаріоцитарному), але відсутня в більшості Т лімфоцитів.
Фаза мієлопроліферативної акселерації.На цій фазі ХМЛ моноклоновий процес змінюється поліклоновим, тобто виникають нові клони клітин з іншими мутаціями, з більш важкими генетичними порушеннями та з прогресуючою втратою здатності до дозрівання. Морфологічно процес характеризується швидким зростанням кількості гранулоцитів в кістковому мозку, периферичній крові та зростанням кількості бластів.
Прогресують симптоми ендогенного інтоксикації за рахунок росту пухлинної маси: підвищується температура тіла до 38,50С протягом тижня без ознак інфекції; знижується апетит, спостерігається втрата ваги понад 2 кг протягом 30 діб; слабкість.
Посилюється маніфестація гіперпластичного синдрому, зокрема турбують виражені болі як в трубчастих кістках, так і в плоских, збільшуються розміри печінки, селезінки, іноді – лімфатичних вузлів. Швидке зростання розмірів селезінки та печінки супроводжується вираженим болем.
Характерне прогресуюче враженням інших органів за рахунок інфільтрації гранулоцитами. Зокрема, на шкірі можуть виникати лейкеміди – безбарвні папули (із дозріваючих і зрілих гранулоцитів) або папули коричневого чи рожевого кольору (з бластів), щільні, безболісні, що підвищуються на поверхнею шкіри.
Проявом екстрамедулярного пухлинного росту є інфільтрація легень, нирок, міокарда, нервової системи, слизових оболонок.
При зростанні кількості лейкоцитів до 300-800∙109/л спостерігається розвиток синдрому гіперлейкоцитозу з формуванням лейкоцитарних конгломератів. Стан характеризується задишкою, ціанозом (порушення кровообігу в легенях), враженням нервової системи (галюцинації, марення, порушення мови, головокружіння), зміни на очному дні (набряк диску зорового нерву, крововиливи), враженням статевих органів (пріапізм).
Характерним є розвиток геморагічних ускладнень та важкої анемії за рахунок метаплазії кісткового мозку та витіснення еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків кровотворення.
В загальному аналізі крові на даній стадії можна виявити прогресування лейкоцитозу (подвоєння кількості лейкоцитів кожні 5 діб), зсув лейкоцитарної формули вліво до дозріваючих гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних), кількість бластів зростає від 10 до 30 %; характерним є збільшення кількості базофілів до 20 %, виражена базофільно-еозинофільна асоціація (одночасне зростання вмісту базофілів та еозинофілів). Вміст гемоглобіну знижується нижче 90 г/л. Кількість тромбоцитів падає нижче 100∙109/л.
В стернальному пунктаті спостерігається розширення гранулоцитарного паростку за рахунок перехідних, зрілих клітин та бластів, збільшення кількості еозинофілів, базофілів. Різке звуження еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків.
Трепанбіопсія кісткового мозку виявляє підсилення фіброзу.
Цитогенетичне дослідження. Виявляються ознаки нових клонів. Визначаються анеуплоїдія клітин, патологія 17 хромосоми (ген р53 – супресор пухлинного росту), трисомія 8 хромосоми.
Бластний криз.Різке загострення ХМЛ, що за суттю та клінічними проявами нагадує гостру лейкемію. Виражені ознаки ендогенної інтоксикації: фебрильна температура, нічні проливні поти, нудота, блювання, відсутність апетиту, швидке схуднення, виснаження. Прогресують прояви анемічного та геморагічного синдромів. Можливе враження шкіри (лейкеміди), інфільтрація бластами лімфатичних вузлів, селезінки, печінки (жовтяниця, порушення функції печінки), легень, нирок (лейкемічна нефропатія, гостра ниркова недостатність), міокарда (лейкемічна кардіоміопатія, гостра лівошлуночкова недостатність), нервової тканини (нейролейкемія). Тривалість життя на цій стадії – кілька місяців.
В загальному аналізі крові спостерігається нормохромна, нормоцитарна анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, кількість бластів більше 30 %, дозріваючі клітини гранулоцитарного паростку. В мієлограмі – бластів більше 30 %, в гранулоцитарному паростку -збільшення кількості промієлоцитів; різке звуження еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків. Бласти можуть бути представлені мієлобластами, лімфобластами, монобластами. мегакаріобластами, еритробластами. Для визначеня варіанту баластного кризу необхідно провести імунофенотипування бластів за допомогою моноклональних антитіл. При біопсії лімфатичних вузлів, шкіри – екстрамедулярні бластні інфільтрати.
Діагностика.Результати гемограми, мієлограми, гістологічного дослідження кісткового мозку, цитогенетичного дослідження при ХМЛ описані вище.
Цитогенетичне дослідження можна проводити шляхом каріотипування хромосом клітин кісткового мозку або більш сучасним та точним методом FISH (fluorescent in situ hybridization). Суть методу полягає у використанні двох міток (однієї на ділянку abl, іншої на ділянку гена bcr). При поєднанні цих ділянок фіксується утворення онкогена bcr-abl. Підраховують кількість клітин з онкогеном на 100 клітин, що знаходяться на стадії метафазних пластинок.
Важливим є проведення молекулярного дослідження на химерний білок р 190 – продукт онкогена bcr-abl, як для постановки діагнозу, так і для оцінки відповіді на лікування.
При проведенні біохімічних досліджень знаходять підвищений вміст вітаміну В12 (за рахунок гіперсекреції транскобаламіну збільшеною кількістю лейкоцитів) лізоциму (при підвищенні кількості моноцитів), гістаміну (за рахунок збільшення кількості базофілів), ЛДГ, калію, сечової кислоти, зниження вмісту глюкози (посилена утилізація гранулоцитами) та холестерину (корелює зі зниженням тривалості життя).
Лікування ХМЛ визначається стадією захворювання, віком та групою ризику пацієнта. Цитостатичне лікування хворих на ХМЛ пом’якшує перебіг захворювання, покращує якість життя, запобігає передчасним ускладненням.
Стратегія лікувальної тактики при ХМЛ передбачає 2 варіанти:
1. паліативна терапія для контролю мієлоїдної проліферації (гідроксисечовина, бусульфан);
2.терапія, скерована на повну ерадикацію лейкемічного клону для одужання пацієнта (алотрансплантація кісткового мозку, інгібітори тирозинкінази, інтерферон).
Хворі на ХМЛ в ранній хронічній стадії підлягають диспансерному спостереженню.