Діагностичні критерії (ВООЗ, 2008 рік).
Великі критерії:
1. Підвищення вмісту гемоглобіну: у чоловіків >185, у жінок> 165 г/л.
2. Наявність jak2-V617F або подібних мутацій.
Малі критерії:
1. Трьохлінійна проліферація кісткового мозку.
2. Зниження вмісту еритропоетину в сироватці крові.
3. Збільшення числа колоній еритрокаріоцитів в культурі тканини кісткового мозку.
Діагностичні критерії Групи по вивченню істинної поліцитемії, США.
Категорія А
1. Збільшення маси циркулюючих еритроцитів (по Сr51) більше 36 мл/кг (для чоловіків) та більше 32 мл/кг (для жінок)
2.Спленомегалія.
3.Нормальне насичення артеріальної крові киснем.
Категорія В
1.Кількість лейкоцитів більше 12∙109/л.
2.Кількість тромбоцитів більше 400∙109/л.
3.Вміст лужної фосфатази нейтрофілів вище 100 од. (при відсутності інфекції, інтоксикації); вміст вітаміну В12 в крові вище 900 пг/мл; вітамін В12-звязуюча здатність крові більше 2200 пг/мл.
Діагноз еритремії встановлюють при наявності 3-х критерії категорії А або при наявності 2-х критеріїв категорії А та 1 критерію категорії В.
Стадія еритремії.
I стадія. Початкова. Тривалість близько 5 років. Ознаки плетори відсутні або мінімальні; тромбози не характерні. Селезінка не пальпується, однак збільшення виявляють під час УЗД. В загальному аналізі крові – помірний еритроцитоз та помірне зростання вмісту гемоглобіну; кількість тромбоцитів та лейкоцитів в нормі або незначно збільшена.
II А стадія. Еритремічна, без мієлоїдної метаплазії селезінки. Тривалість 10-15 років. Помірно виражені симптоми плетори (головні болі, гіперемія шкіри, еритромелалгії); можуть розвиватись тромбози. Пальпаторно визначається гепатоспленомегалія. Розміри селезінки зменшуються після ексфузій крові. В загальному аналізі крові – панцитоз; в стернальному пунктаті – панмієлоз. Пунктат селезінки – без змін.
II Б стадія. Еритремічна, з мієлоїдною метаплазією селезінки. Клінічна картина захворювання добре виражена, характерне виснаження. Значна спленомегалія. Селезінка незначно зменшується на фоні лікування, в пунктаті – вогнища екстрамедулярного мієлоїдного кровотворення. В загальному аналізі крові – панцитоз, більш виражений лейкоцитоз та зсув вліво, в кістковому мозку – панмієлоз. Характерний розвиток дефіциту заліза.
III стадія. Анемічна, термінальна. Виражене виснаження хворого. В загальному аналізі крові: анемія або панцитопенія; еритроцити мають морфологію дакріоцитів. Анемія виникає внаслідок дефіциту заліза, фолієвої кислоти, неефективного кровотворення, секвестрації еритроцитів селезінкою, аутоімунного гемолізу. В кістковому мозку – панмієлофтіз (звуження всіх паростків кровотворення, фіброз).
Наслідки захворювання:
1. Трансформація захворювання в гостру лейкемію, хронічну мієлоїдну лейкемію.
2. Фіброз кісткового мозку.
Причини смерті:
1. Тромбози, крововиливи.
2. Розрив селезінки.
3. Інфекційні захворювання, що ускладнюються септичним станом.
Диференціальний діагноз.Диференціювати еритремію необхідно з відносними та абсолютними еритроцитозами. Відносний еритроцитоз – відносне збільшення кількості еритроцитів, обумовлене зменшенням об’єму циркулюючої крові. Такий стан є наслідком втрати рідини при блюванні, проносі, прийомі діуретиків, опіках. При проведенні диференційного діагнозу мають значення анамнестичні дані (факт втрати рідини), відсутність плетори, спленомегалії, змін в кістковому мозку.
Абсолютний еритроцитоз – це стан, що полягає у збільшенні маси циркулюючих еритроцитів. Первинний абсолютний еритроцитоз пов'язаний з ендогенною гіперпродукцією еритропоетину (спадкові захворювання). Вторинний еритроцитоз – є наслідком гіперпродукції еритропоетину на фоні певного захворювання.
Виділяють три основні групи вторинних абсолютних еритроцитозів.
Перша група - це захворювання, які супроводжуються розвитком генералізованої гіпоксії (хронічне обструктивне захворювання легень, вроджені вади серця, набуті захворювання серця, синдром Піквіка, метгемоглобінемія, карбоксигемоглобінемія), яка є фізіологічним стимулом продукції еритропоетину.
Друга група – паранеопластичні еритроцитози – захворювання, що характеризуються збільшенням синтезу еритропоетину чи гормонів, які посилюють еритропоез, тканиною пухлин (гіпернефроїдний рак, гепатома, фіброміома, карцинома яєчників, феохромоцитома, кортикостерома, аденома щитовидної залози).
Третя група об’єднує хвороби, що призводять до локальної гіпоксії нирки – нефроптоз, полікістоз, стеноз ниркових артерій.
Для диференціації еритремії та вторинного еритроцитозу має значення виявлення первинного захворювання, визначення зниженого насичення киснем артеріальної крові, встановлення високого вмісту еритропоетину. Характерним є відсутність спленомегалії; в загальному аналізі крові - відсутність тромбоцитозу та лейкоцитозу, змін в лейкоцитарній формулі, нормальна кількість базофілів. В кістковому мозку – ознаки гіперплазії лише еритроїдного паростку. При культуральних дослідженнях – ріст еритроїдної культури лише при додаванні еритропоетину. При цитогенетичному дослідженні клітин кісткового мозку –відсутність мутацій.
Іноді виникає необхідність диференціювати еритремію та хронічну мієлоїдну лейкемію. Характерною відмінністю є відсутність значного лейкоцитозу, який властивий хронічній мієлоїдній лейкемії. В лейкоцитарній формулі при мієлолейкемії уже на початку розвитку захворювання виникає омолодження мієлоїдного паростку з появою на периферії промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів паличкоядерних лейкоцитів, і навіть бластів. Активність лужної фосфатази нейтрофілів при мієлоїдній лейкемії значно знижена, тоді як для еритремії характерне підвищення активності цього ферменту. При цитогенетичному дослідження клітин кісткового мозку виявляють Ph+-хромосому, химерний онкоген BCR-ABL, а при еритремії – мутацію гену jak-2.
Лікування.
Підходи до лікування еритремії:
1.Лікування має бути індивідуалізоване та повинно визначатись такими факторами як варіант перебігу захворювання, стадія захворювання, вік пацієнта та супутні стани, особливо наявність серцево-судинної патології.
2. До початку терапії необхідно нормалізувати гематокрит за допомогою ексфузій крові.
3. Пацієнтам до 50 років в лікуванні рекомендують використовувати переважно ексфузії крові, після 50 років – цитостатичні препарати (гідроксисечовину) та кровопускання.
4. Необхідно корегувати дефіцит заліза.
Показами до початку лікування є прогресія хвороби:
• рівень гемоглобіну >165 - 185 г/л;
• кількість лейкоцитів >15∙109/л;
• підвищення кількості тромбоцитів;
• трьохпаросткова проліферація в кістковому мозку;
• спленомегалія;
Методи лікування еритремії:
1. Кровопускання, еритроцитоферез.
2. Інтерферонотерапія.
3. Цитостатична терапія.
4. Симптоматична терапія.
Кровопускання рекомендують застосовувати як самостійний метод лікування у пацієнтів з доброякісним перебігом еритремії, при еритроцитемічному варіанті захворювання, під час I та IIА стадії, людям до 50 років, жінкам у клімактеричний період (для запобігання передчасному клімаксу під впливом цитостатиків).
Кровопускання виконують в об’ємі 500 мл через 1-2 дні; у пацієнтів старечого віку, хворих на серцево-судинні захворювання та тих, що перенесли порушення мозкового кровообігу, ексфузії крові здійснюють в об’ємі 350 мл та перерви подовжують. Напередодні кровопускання рекомендується розпочати антиагрегантну терапію та закінчити її через 2 тижні після останньої ексфузії. Безпосередньо перед кровопусканням внутрішньовенно вводять плазмозамінник (400 мл реополіглюкіну) та гепарин (5тис. ОД).
Протипокази до кровопускань: 1. Погана переносимість кровопускань. 2. Низька ефективність. 3. Ознаки прогресування хвороби (панцитоз, прогресуючий ріст селезінки).
Інтерферонотерапія. При недостатній ефективності ексфузій крові в молодому віці, коли є протипокази до призначення цитостатиків рекомендують призначитиінтерферон-a, який дозволяє контролювати еритроцитоз, тромбоцитоз, зменшує розміри селезінки. Призначають по 3 млн. ОД щодня до нормалізації гематокриту, після чого редукують дозу до підтримуючої (3 млн. ОД 2-3 рази на тиждень).
При еритремії зі значним тромбоцитозом 800∙109/л і більше рекомендують використовувати препарат анагрелід, який порушує дозрівання мегакаріоцитів та призводить до зменшення кількості тромбоцитів; у високих дозах, працюючи як інгібітор фосфодіестерази-III, виявляє антиангрегантну дію. Призначається в терапевтичній дозі 0,5 мг 4 рази на добу (або 1 мг 2 рази на добу) протягом 1 тижня, далі знижують дозу до мінімально ефективної для підтримуючого лікування. Початковий терапевтичний ефект спостерігається через 14-21 день, повний ефект через 4-12 тижнів.
Цитостатична терапія. Покази до призначення цитостатиків: 1. Перебіг еритремії з лейкоцитозом та тромбоцитозом. 2. Неможливість проведення кровопускань. 3. II Б стадія захворювання.
Протипокази до цитостатиків: 1. Дитячий та юнацький вік. 2. Анемічна стадія захворювання. 3. Рефрактерніть до цитостатиків.
Основні групи цитостатиків, що застосовують в лікуванні еритремії:
1. Алкілюючі агенти: мієлосан, мієлобромол, алкеран.
2. Антиметаболіти: гідроксисечовина, тіогуанін, 6-меркаптопурин, цитозінарабінозид.
На сьогодні в лікуванні еритремії серед цитостатиків надається перевага гідроксисечовині. Призначають препарат в дозі 15-30 мг/кг щоденно, з корекцією дози за рівнем лейкоцитів. Показники крові моніторують 1 раз в 7-10 діб протягом перших 3-х тижнів, далі 1 раз на 5 діб. При кількості лейкоцитів 3∙109/л і кількості тромбоцитів 150∙109/л лікування переривають. В подальшому показники перевіряють 1 раз на 2 тижні протягом 3-х місяців. Гідроксисечовина добре контролює лейкоцитоз та тромбоцитоз, дещо слабше впливає на еритроцитоз та розміри селезінки.
При II Б стадії захворювання, високому тромбоцитозі та неефективності гідроксисечовини призначають мієлосан. Рекомендують курс, який полягає у призначенні мієлосану в дозі 4-6 мг протягом 3-х тижнів, далі підтримуюча доза – 2 мг 2 рази на тиждень протягом 3-х місяців та в подальшому 3 місяці перерви.
Симптоматичне лікування.
Для зменшення свербіжу рекомендують використовувати антигістамінні препарати тавегіл, фенкарол, лоратадин, цетиризин та Н2-гістаміноблокатори (циметидин, фамотидин). Однак, їх ефективність є сумнівною.
Еритромелалгії лікують антиагрегантами (клопідогрел, тиклопідин, пентоксифілін, дипірідамол, ацетилсаліцилова кислота), нестероїдними протизапальними засобами; а при неефективності - гепарином.
При тромбозах будь-якої локалізації необхідне призначення антиагрегантів (ацетилсаліцилова кислота, трентал, курантил, тиклопідин), прямих антикоагулянтів (гепарин 5-10 тис. ОД 4 рази на добу, фраксипарин, еноксипарин, далтепарин), а через 7 діб – непрямих антикоагулянтів (варфарин).
У випадку тромбофлебіту поверхневих вен рекомендують застосовувати міхур з льодом, гепаринову мазь та мазь Вишневського.
При артеріальній гіпертензії застосовують β-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту та інші гіпотензивні.
Порушення метаболізму сечової кислоти (гіперурикемія, сечокислий діатез) корегують призначенням урикодепресантів – аллопуринол 200-1000 мг/добу; уриколітичних засобів (блемарен, магурліт, уродан) та лужного пиття.