Негликозидные инотропные лекарственные препараты

I. Актуальность темы

В странах, в которых увеличивается средняя продолжительность жизни населения, включая больных, имеющих заболевания сердечно-сосудистой системы, постоянно растет число больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В связи с этим проблемы, связанные с лечением таких больных приобретают большое практическое значение. Успех проводимой терапии, при этом, определяется во многом умением врача правильно построить тактику лечения. Адекватно разработанная программа лечения больных недостаточностью кровообращения в большинстве случаев позволяет продлить жизнь пациентов и улучшить её качество.

Одна из основных причин развития сердечной недостаточности – артериальная гипертензия (АГ), которая также является фактором риска развития инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, инсульта, атеросклероза различных локализаций. Актуальность проблемы артериальных гипертензий обусловлена широкой распространенностью патологии и значительными экономическими потерями в связи с инвалидизацией и смертностью населения от осложнений АГ. В связи с многочисленностью механизмов, регулирующих уровень артериального давления, многочисленны и группы гипотензивных лекарственных средств. Поэтому раздел клинической фармакологии, посвященный лечению АГ, имея весьма существенное медико-социальное значение, является одним из наиболее сложных для усвоения студентами и одним из наиболее сложных для преподавания.

II. Цель занятия

Научить студентов тактике лечения недостаточности кровообращения с учетом её формы (систолическая, диастолическая), причины (перегрузка объемом, давлением, нарушение сократительной способности миокарда), сроков развития (острая, хроническая), степени тяжести и индивидуальных особенностей больного. А также, научить выбору оптимальной гипотензивной терапии в зависимости от патогенетического варианта, стадии, сопутствующих заболеваний. Кроме того, научить студентов методам контроля и критериям эффективности и безопасности проводимой терапии.

Студент должен знать

· патогенетические механизмы развития недостаточности кровообращения и принципы ее патогенетической терапии;

· фармакокинетику и фармакодинамику сердечных гликозидов. Принципы дигиталисной терапии, ее осложнения, их профилактику и коррекцию;

· классификации, фармакокинетику и фармакодинамику мочегонных средств, принципы и тактику диуретической терапии;

· классификацию периферических вазодилятаторов и ингибиторов АПФ, их фармакокинетику и фармакодинамику, тактику применения;

· механизмы повышения уровня артериального давления, гемодинамические варианты артериальной гипертензии;

· классификацию гипотензивных средств, их фармакокинетику, фармакодинамику;

· принципы и тактику гипотензивной терапиии, критерии эффективности антигипертензионного лечения;

· профилактику и коррекцию побочных эффектов гипотензивных средств.

Студент должен уметь

· определить показания к назначению сердечных гликозидов, диуретиков и периферических вазодилятаторов;

· подобрать дозу сердечного гликозида и осуществить перевод больного с препарата быстрого действия на препарат длительного действия. Диагностировать интоксикацию сердечными гликозидами и оказать больному помощь в этой ситуации;

· определить тактику применения периферических вазодилятаторов;

· адекватно подобрать мочегонный препарат, выбрать тактику диуретической терапии, контролировать эффективность диуретической терапии, диагностировать осложнения диуретической терапии и их устранять;

· выбрать оптимальный гипотензивный препарат для лечения больного, определить его дозировку и ритм назначения, оценить эффективность проводимой гипотензивной терапии;

· предупреждать, распознавать и корригировать осложнения гипотензивной терапии;

· оказать помощь больному при острой левожелудочковой недостаточности, купировать гипертонические кризы.

III. Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия (базисные знания)

· острая и хроническая недостаточность кровообращения: этиология, патогенез, клиническая картина;

· синдром артериальной гипертензии: этиопатогенез, классификация, клиническая картина;

· гипертонический криз, классификация, клинические варианты.

Литература

1. Учебники по анатомии, нормальной и патологической физиологии, внутренним болезням для студентов медицинских ВУЗов.

IV. Рекомендуемая литература по теме занятия

Основная литература

1. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.В. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. - М., 2000. - С. 122-184.

2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М., 2006. - 1200с.

3. Окороков, А.Н. Лечение болезней внутренних органов / А.Н. Окороков. - М., 2004. - Т. 3. ─ Кн. 1. ─ С. 272-379.

4. Окороков, А.Н. Лечение болезней внутренних органов / А.Н. Окороков. - М., 2004. - Т. 3. ─ Кн. 2. ─ С. 44-188.

Дополнительная литература

1. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / под ред. В.Г. Кукеса - М., 2006. - С. 219-312; 335-369.

2. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. - М.-СПб, 2002. - С. 275-457, 746-875.

3. Андрущенко, Е.В. Клиническая фармакология в терапевтической практике / Е.В. Андрущенко, Е.А. Красовская. ─ Киев, 1992. ─ С. 10-39; 94-130.

4. Окороков, А.Н.. Диагностика болезней внутренних органов / А.Н. Окороков. ─ М., 2003. ─ Т. 7. ─ С. 25-298.

5. Окороков, А.Н.. Диагностика болезней внутренних органов / А.Н. Окороков. ─ М., 2004. ─ Т. 8. ─ С. 309-410.

6. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт; под ред. проф. В.И. Метелицы; пер. с англ. А.Я. Ивлевой. - М., 1993. - С. 370-409.

7. Бруххаузен, Ф. Клиническая фармакология: практическое руководство / Ф. фон Бруххаузен, Х. Вельхенер, Х. Гробекер [и др.]; под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма; пер. с нем. Г.И. Шаранды и др. ─ Мн., 1996. ─ С. 47-85; 137-157.

8. Балткайс, Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ / Я.Я. Балткайс, В.А. Фатеев. — М., 1991. — 304 с.

9. Прощаев, К.И. 140 тезисов об артериальной гипертензии / К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий. ─ Мн.: Асобны Дах, 2003. ─ 104 с.

10. Воронов, Г.Г. Общая фармакология: вопросы, ответы, тесты / Г.Г. Воронов, Д.А. Рождественский. – Мн., 2003. – 272 с.

11. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. — М., 2003. — С. 273-285; 377-387.

12. Холодов, Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. - М., 1985. - 464 с.

V. Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

· этиопатогенез острой и хронической недостаточности кровообращения;

· классификация хронической сердечной недостаточности;

· диагностические критерии сердечной недостаточности;

· патогенетические механизмы синдрома артериальной гипертензии;

· классификация артериальной гипертензии, ее гемодинамические варианты;

· диагностические критерии различных клинических вариантов АГ.

По изучаемой теме

· основные направления в лечении и основные группы лекарств, применяемые в терапии недостаточности кровообращения;

· фармакокинетика и фармакодинамика сердечных гликозидов: структура; всасываемость; кумуляция; выведение; ино-, хроно-, дромо- и батмотропный эффекты;

· современная тактика дозирования сердечных гликозидов: полная терапевтическая и поддерживающая дозы; коэффициент элиминации; схемы дигитализации; поддерживающая терапия; перевод больных с быстродействующих на длительнодействующие сердечные гликозиды. Критерии оценки эффективности сердечных гликозидов;

· дигиталисная интоксикация: причины развития, клиника, лечение;

· рефрактерность к сердечным гликозидам;

· классификации диуретиков: по характеру вызываемого диуретического эффекта, по длительности и силе действия, по влиянию на экскрецию электролитов, по точке приложения действия. Фармакокинетика и фармакодинамика мочегонных средств;

· тактика лечения диуретиками: основные принципы выбора диуретика, подбор его дозы; активная терапия; поддерживающая терапия; комбинированное применение диуретиков. Рефрактерность к диуретикам, причины, устранение;

· осложнения диуретической терапии, диагностика, профилактика, лечение.

· периферические вазодилататоры и ингибиторы АПФ; классификация, фармакодинамика;

· применение вазодилататоров и ингибиторов АПФ при недостаточности кровообращения: показания, тактика, осложнения лечения;

· принципы и тактика гипотензивной терапии, её особенности при симптоматических артериальных гипертензиях;

· классификация гипотензивных средств, основанная на механизмах их действия. Фармакокинетика, фармакодинамика, принципы назначения основных гипотензивных средств;

· критерии оценки эффективности гипотензивных препаратов. Ступенчатость в лечении артериальной гипертензии, правила и показания для перехода на другую ступень лечения;

· побочные эффекты гипотензивных препаратов, их профилактика и коррекция;

· гипертонические кризы: виды, особенности фармакотерапии.

Препараты, которые должны быть усвоены студентами

Сердечные гликозиды: дигоксин, дигитоксин, корглюкон, строфантин, целанид.

И-АПФ и блокаторы АТ-рецепторов: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл, лозартан, эпросартан.

Диуретики: амилорид, буметанид, диакарб, гидрохлортиазид, индапамид, оксодолин, маннит, спиронолактон, триамтерен, триампур, циклометиазид, фуросемид, этакриновая кислота.

Гипотензивные средства: адельфан, апрессин, бензогексоний, кристепин, гуанфацин, гуанетидин, диазоксид, дибазол, клофелин, метилдопа, моксонидин, миноксидил, натрия нитропруссид, пентамин, пирроксан, празозин, синепрес.

Темы УИРС

· лекарственные средства негликозидной структуры в лечении сердечной недостаточности;

· гипертонический криз: принципы диагностики и купирования различных клинических вариантов;

· тактика ведения и лечения синдрома артериальной гипертензии при беременности.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

· Компьютерная база данных

· Задачи, тестовый контроль

· Тематические больные

· Рентгеновские снимки, лабораторные данные больных АГ и ХСН, электрокардиограммы

· Банк заданий для самостоятельной работы студентов

VI. Учебный материал

Сердечные гликозиды.

Основные фармакодинамические эффекты.

I. Кардиальные эффекты

1. положительный инотропный (увеличение силы и скорости сокращения миокарда). Является результатом:

û ингибирование Na-К-зависимой АТФ-азы ─ изменяется внутриклеточная концентрация электролитов, увеличивается содержание ионизированного кальцие;

û ингибирование тропомиозина;

û повышение активности энергопластических процессов в кардиомиоцитате (интенсификация обмена АТФ и протеогенеза).

2. отрицательный хронотропный (уменьшение ЧСС, удлинение диастолы). Развитие опосредованно следующими механизмами:

û снижение автоматизма синусового узла;

û повышение тонуса блуждающего нерва (в ответ на стимуляцию барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты повышенным сердечным выбросом крови);

û снижением давления в устье полых вен и правом предсердии (гемодинамическая разгрузка правого сердца), что приводит к устранению рефлекса Бейнбриджа;

û снижением рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы в ответ на увеличение сердечного выброса.

3. отрицательный дромотропный (замедление АВ-проводимости). Механизм развития: увеличение рефрактерного периода в предсердно-желудочковом узле.

4. положительный батмотропный (повышение возбудимости миокарда предсердий (редко) и желудочком). Возбудимость синусового узла понижается.

5. положительное тонотропное действие (повышение тонуса миокарда, сокращение размеров дилатированного сердца)

II. Экстракардиальные эффекты

1. сосудистый тонус: констрикция сосудов брюшной полости и дилятация сосудов кожи, почек, головного мозга. Вазодилятирующий эффект превалируют над прямым вазоконстрикторным действием, так как снижается излишняя симпатическая стимуляция сосудистого тонуса (за счет возросшего сердечного выброса), падает величина ОПС;

2. снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (посредством угнетения симпато-адреналовой системы);

3. диуретическое действие: связано с увеличением клубочковой фильтрации и снижением реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах;

4. гладкая мускулатура: повышение тонуса гладко-мышечных элементов кишечника, бронхов, матки (при передозировке гликозидов ─ спазм);

5. ЦНС: седативное и противосудорожное действие (активизация тормозных процессов).

Таб. 1. Электрофизиологические эффекты сердечных гликозидов

«+» ─ повышение «-» ─ снижение

«+ +» ─ значительное повышение «- -» ─ значительное снижение

Таб. 2. Фармакокинетика основных сердечных гликозидов

Таб.3. Дозы основных сердечных гликозидов при различных темпах дигитализации

Противопоказания к назначению сердечных гликозидов

Абсолютные:

1. дигиталисная интоксикация

Относительные:

1. АВ-блокада I-II степени

2. выраженная брадикардия (менее 50-55 ударов в мин);

3. синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;

4. желудочковая пароксизмальная тахикардия;

5. синдром слабости синусового узла;

6. гипокалиемия;

7. гиперкальциемия;

8. почечная недостаточность;

9. легочная недостаточность II-III степени;

10. трансмуральный инфаркт миокарда.

Нецелесообразно применение при:

1. митральный стеноз на фоне синусового ритма или мерцательной брадиаритмии;

2. гипертрофическом субаортальном стенозе и рестриктивной кардиомиопатии;

3. гипертоническом сердце с фракцией выброса левого желудочка более 40%;

4. констриктивном перикардите;

5. амилоидозе сердца;

6. аортальной недостаточности;

7. тиреотоксикозе;

8. выраженной анемии;

9. дефиците витамина В₁;

10. в остром периоде миокарда.

Негликозидные инотропные лекарственные препараты

Классификация:

1. ингибиторы фосфодиэстеразы:

û производные бипиридина: амринон, милринон;

û производные имидазола: эноксимон, пироксимон, феноксимон;

û производные бензимидазола: пимобендан, адибендан

2. симпатомиметические амины: допамин, добутамин, преналтерол, ксамотерол, пирбутерол

3. препараты с различным механизмом кардиотонического действия: веснаринон, форсколин

Негликозидные инотропные средства повышают инотропную функцию миокарда, значительно повышают потребность миокарда в кислороде, нарушают процессы митохондриального дыхания, стимулируют переход на экономически невыгодный путь анаэробного дыхания, вызывают статистически достоверное повышение смертности у больных с ХСН. В связи с вышеперечисленным, применяются преимущественно при острой сердечной недостаточности и острой декомпенсации ХСН при отсутствии эффекта от других препаратов в течение непродолжительного периода времени.

Ингибиторы АПФ (и-АПФ)

Классификация и-АПФ

Классификация и-АПФ по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам препаратов (по L.Opie)

I класс ─ липофильные лекарства:

1. каптоприл

2. алацеприл (цетаприл)

3. альтеоприл

4. фентиоприл

II класс ─ липофильные пролекарства

II А подкласс ─ препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки:

1. беназеприл (лотензин)

2. квинаприл (аккупро)

3. периндоприл (престариум, коверекс)

4. цилазаприл (инхибейс)

5. эналаприл (ренитек, берлиприл)

II В подкласс ─ препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации (почечный и с желчью):

1. рамиприл (тритаце)

2. спираприл (ренпресс)

3. трандоприл (гоптен)

4. фозиноприл (моноприл)

5. моэксиприл (моэкс)

III класс ─ гидрофильные лекарства

1. лизиноприл (диротон)

2. церонаприл

IV класс ─ двойные ингибиторы металлопротеаз

1. миксанприл

2. омапатрил (омапатрилат)

Классификация по продолжительности действия:

1. препараты короткого действия: назначаются 2-3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл)

2. препараты средней продолжительности действия: применяются 2 раза в сутки (эналаприл, делаприл)

3. препараты длительного действия: применяются 1 раз в сутки (лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандоприл, фозиноприл)

Классификация и-АПФ по химическому строению:

1. препараты, содержащие сульфгидрильную группу:

2. препараты, содержащие карбоксильную группу:

3. препараты, содержащие фосфинильную группу:

4. препараты, содержащие гидроксамовую группу:

идраприл

Классификация и-АПФ по силе связывания с ангиотензин-конвертазой:

Квинаприлат > беназеприлат > периндоприлат > лизиноприл > эналаприлат > фозиноприлат

Механизм действия и-АПФ

Точки приложения действия ангиотензин-превращающего фермента:

1. ангиотензин-1

2. брадикинин

3. субстанция Р

4. энкефалины

5. β-цепи инсулина

6. β-липотропин

7. АКТГ

8. рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона

Таб. 4. Фармакокинетика основных и-АПФ

Противопоказания к назначению и-АПФ:

1. двухсторонний гемодинамически значимый стеноз почечных артерий, или стеноз артерии единственной почки;

2. тяжелый аортальный стеноз и другие заболевания, сопровождающиеся препятствием выбросу крови (опасность снижения коронарной перфузии с развитием ишемии миокарда);

3. беременность (токсичность для матери и плода, возможно развитие гипотонии у плода);

4. лактации (попадание препарата в грудное молоко с развитием побочных эффектов у новорожденного);

5. гиперчувствительность к препарату;

6. гиперкалиемия, гиперазотемия;

7. состояние после трансплантации почки;

8. артериальная гипотензия;

9. осторожность применения у больных с аутоиммунными заболеваниями;

10. первичный гиперальдостеронизм.

Таб. 5. Взаимодействие и-АПФ с препаратами других групп

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (блокаторы АТ₁-рецепторов)

Классификация по химической структуре:

1. бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

2. бифениловые нетатразоловые соединения: телмисартан;

3. небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан.

Классификация по фармакологическим свойствам:

1. активные лекарственные формы: валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан;

2. пролекарства: кандесартан

Классификация по механизму связывания с АТ₁-рецепторами:

1. конкурентные антагонисты (обратимо связываются с АТ₁-рецепторами): лозартан, эпросартан;

2. неконкурентные антагонисты (необратимо связываются с АТ₁-рецепторами): валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, активный метаболит лазортана.

Преимущества блокаторов АТ-рецепторов в сравнении с и-АПФ:

1. не вызывают накопления брадикинина и субстанции Р и др. пептидов и, следовательно, развития сухого кашля;

2. не вызывают эффекта гипотензии первой дозы;

3. внезапная отмена препарата не вызывает развитие рикошетной гипертензии

Диуретики

Таб. 6. Классификация диуретиков по точке приложения действия

Классификация по характеру вызываемого диуретического эффекта:

1. вызывающие преимущественно водный диурез: осмотические диуретики, акваретики;

2. салуретики ─ усиливают выведение из организма ионов натрия, калия, хлора, фосфора и др.: петлевые, тиазидные, тиазидоподобные и урикозурические диуретики;

3. калийсберегающие ─ усиливающие выделение натрия и блокирующие экскрецию калия: конкуренктные и неконкурентные антагонисты альдостерона.

Классификация по силе клинического эффектв:

1. сильные диуретики ─ вызывают экскрецию 15-25% профильтрованного натрия: петлевые диуретики;

2. средней силы ─ вызывают экскрецию 5-10% профильтрованного натрия: тиазидные и тиазидоподобные диуретики;

3. слабые диуретики ─ экскреция не более 5% профильтрованного натрия: калийсберегающие диуретики, ингибиторы карбоангидразы.

Таб. 7. Классификация по скорости наступления диуреза и его продолжительности

* ─ при тяжелой сердечной недостаточности;

²* ─ снижение внутриглазного и внутричерепного давления;

³* ─ диуретическое действие;

⁴* ─ снижение внутриглазного давления.

Таб. 8. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

↑ ─ увеличение экскреции; * ─ иногда;

↓ ─ уменьшение экскреции; ** ─ вследствие ингибирования карбоангидразы.

↔ ─ экскреция не изменяется.

Классификация антигипертензивных препаратов:

1. агонисты α₂-адренорецепторов: клофелин, допегит, гуанцифан

2. агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов: моксонидин (физиотенз), рилменидин

3. ганглиоблокаторы: арфонад, гигроний, бензогексоний, пентамин, камфоний

4. симпатолитики: резерпин, раунатин, гуанетин

5. α-адреноблокаторы

û α₁-адреноблокаторы: празозин, доксазозин, теразозин;

û α_1,2-адреноблокаторы: фентоламин (регитин), тропафен, пирроксан, толазолин, дигидроэрготамин (дитамин);

û α-адреноблокаторы ─ ингибиторы серотонина: кетансерин, урапидил

6. β-адреноблокаторы

7. блокаторы кальциевых каналов

8. вазодилятаторы

û артериолярные: гидралазин (апрессин), диазоксид (гиперстат), миноксидил;

û смешанные: натрия нитропруссид;

û венозные: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат.

9. периферические миоспазмолитики: папаверин, дибазол, дротаверин

10. срелства, воздействующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

û ингибиторы АПФ;

û антагонисты ангиотензина II: саралазин;

û блокаторы рецепторов ангиотензина II;

û блокаторы рецепторов альдостерона: эплеренон, спиронолактон;

û ингибиторы ренина: эналкирен.

11. активаторы калиевых каналов: никорандил, пинацидил

12. диуретики (см. выше)

13. ингибиторы эндопептидазы предсердного натрий-уретического фактора: кандоксатрил

14. вазоактивные простагландины и стимуляторы продукции простациклина: простенон, циклетанин

15. комбинированные препараты

Цели антигипертензивной терапии (рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии – Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК), 2007):

Выбор антигипертензивных препаратов (рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии – Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК), 2007)

Принципы коррекции сопутствующих факторов риска (рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии – Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК), 2007):