Спадкова апластична анемія з вибірковим ураженням еритропоезу

(анемія Блекфена-Даймонда)

Частота даного захворювання складає 1 випадок на 1млн. новонароджених (у Франції 5-7 випадків на 1млн. новонароджених; 10 випадків на 1млн. новонароджених в Скандинавії). Переважний тип успадкування – аутосомно-рецесивний, але більшість зареєстрованих випадків (75%) – це спорадичні випадки захворювання.

Перші ознаки хвороби виявляються в перші місяці життя дитини або протягом першого року життя: у 35% при народженні, у 65% – в перші 6 місяців життя, у 90% випадків захворювання діагностується до року. Діагноз анемії Блекфена-Даймонда у дітей старше 2 років малоймовірний. Діти, як правило, народжуються доношеними з нормальною масою тіла і довжиною, психомоторний розвиток нормальний. Блідість шкіри і слизових відмічається з перших днів життя, але явні клінічні ознаки гіпоксії – в’ялість або збудження, неспокій, сонливість, відмова від їжі, диспепсичні явища – з’являються при зниженні Hb до 60-30г/л. Вроджені вади розвитку зустрічаються рідше (25% випадків), ніж при анемії Фанконі. Деякі хворі мають характерні фенотипові особливості: волосся типу паклі, курносий ніс, велика верхня губа, гіпертелоризм. По мірі прогресування захворювання шкіра набуває восковидного, а до 5-6 років, в зв’язку з розвитком гемосидерозу – сіруватого відтінку, особливо в ділянці шийних, аксілярних, пахових складок, статевих органів. Геморагічний синдром відсутній. Спостерігається гепатомегалія, спленомегалія, в динаміці захворювання селезінка скорочується, а печінка прогрессивно збільшується. Кістковий вік відстає від паспортного на 4-5 років, темпи окостеніння змінені. Зміна молочних зубів запізнюється, часто карієс.

Гемограма: нормохромна макроцитарна гіпо- або арегенераторна анемія (ретикулоцити 0-1‰), як правило, важкого ступеня. Число лейкоцитів і тромбоцитів залишається на нормальному рівні; інколи відмічається тенденція до тромбоцитозу. При тривалому перебізі захворювання можуть развиватись помірні тромбоцитопенія і нейтропенія.

Біохімічно відмічається високий рівень активності еритроцитарної аденозиндезамінази; рівень фетального Hb нормальний або помірно підвищений; підвищений вміст і-антигену в еритроцитах; підвищений вміст еритропоетину в сироватці.

Мієлограма: кістковий мозок гіпоклітинний. Еритроїдний росток різко звужений; діагностичним критерієм є відсутність або мала кількість еритробластів (менше 5% ядровмісних клітин) в кістковому мозку. Мієлоїдний і мегакаріоцитарний ростки не змінені.

Анемія Блекфена-Даймонда перебігає хронічно, ≈80% хворих отримують ремісію при використанні кортикостероїдів; у ≈20% хворих описана спонтанна ремісія. «Постійна гіпоксія, порушення утилізації заліза, необхідність по життєвим показам трансфузії еритроцитарної маси невпинно ведуть до гемосидерозу, який в подальшому є «вбивцею» хворої дитини» [М.Л.Уиллоуби, 1981].

Можлива трансформація в мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз (лімфобластний, мієлобластний, промієлоцитарний, мегакаріоцитарний), солідні пухлини (гепатобластому, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому), лімфогранулематоз.

НАБУТІ АПЛАСТИЧНІ АНЕМІЇ

Клініка

Клініка набутих АА відрізняється в залежності від тотального або вибіркового ураження гемопоезу. У хворих з набутими АА на відміну від спадкових форм відсутні вроджені аномалії розвитку, фізичний і психічний розвиток дитини не змінений, кістковий вік відповідає паспортному.

Для тотальних форм АА характерне поєднання геморагічного, анемічного і інфекційно-септичного синдромів. Геморагічний синдром, обумовлений тромбоцитопенією, значно виражений: багаточисельні екхімози і петехії на шкірі і слизових оболонках, кон’юнктивах, рецидивуючі носові, ясневі, маткові, шлунково-кишкові і ниркові кровотечі, крововиливи в місцях ін’єкцій. Безпосередньою причиною смерті у таких хворих є частіше всього крововиливи в життєво важливі органи. Ураження еритроїдного ростка призводить до розвитку анемічного синдрому, при якому у хворого відмічається загальна слабкість, зниження апетиту, головокружіння, підвищена втомлюваність, блідість шкіри і слизових оболонок, нігтьових фаланг, зміни з боку ССС: розширення меж серця, приглушеність тонів, тахікардія, систолічний шум різної інтенсивності, можлива екстрасистолія, задишка. Наявність лейкогранулоцитопенії обумовлює виникнення інфекційно-септичного синдрому: приєднання інфекцій будь-якої локалізації, виразково-некротичні ураження шкіри, слизових оболонок. Характерний важкий перебіг інфекцій, викликаних не тільки патогенною флорою, але й умовно-патогенними і грибковими збудниками. Лімфатичні вузли, печінка, селезінка не збільшені. При вибірковому ураженні еритроїдного ростка мають місце прови лише анемічного синдрому.

ДІАГНОСТИКА

Гематологічні зміни при АА складаються з нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів менша 1,5×10⁹/л), анемії (Hb<110г/л), тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів <100×10⁹/л) і ретикулоцитопенії. В мієлограмі відмічається різке зниження клітинності, редукція мієлоїдного і еритроїдного ростків, варіабельний лімфоцитоз і відсутність мегакаріоцитів. У хворих з повільним розвитком аплазії тривало можуть зберігатись ділянки активного кровотворення – «гарячі кармани». В трепанобіоптаті виявляється різке зниження ростків кровотворення – домінує жировий кістковий мозок, гемопоетичні елементи представлені резидуальними вогнищами еритро- і мієлопоезу, мегакаріоцити практично не виявляються.

За важкістю набуті АА розподіляються в залежності від глибини цитопенії, ретикулоцитозу і залишкової клітинності кісткового мозку за даними трепанобіопсії. Використовуються критерії важкості АА, розроблені міжнародною групою по вивченню АА – «критерії Камітти» [Camitta B.M. et al., 1976]:

1. число гранулоцитів <500 в 1 мкл;

2. число тромбоцитів <20 000 в 1 мкл;

3. число ретикулоцитів <20 000 в 1 мкл (або <1% після корекції на нормальний Ht).

АА вважається важкою, якщо присутні будь-які два вказані вище показники крові в поєднанні зі зниженою клітинністю. Якщо гематологічний синдром відповідає критеріям важкої АА, але кількість гранулоцитів <200 в 1мкл – вкрай важка АА (Bacigalupo et al, 1988). Усі решта випадків характеризуються як неважка АА.

Диференційний діагноз набутих АА проводиться переважно з гострим лейкозом, мегалобластними анеміями, синдромом гіперспленізму, метастазами пухлин в кістковий мозок.

План обстеження хворих з апластичними анеміями

1. Гематологічний аналіз крові, цукор крові.

2. Гематокрит

3. Група крові і резус фактор

4. Мієлограма з 3 анатомічно різних точок і трепанобіопсія, визначення колонієутворюючих властивостей і цитогенетичний аналіз при спадкових варіантах хвороби.

5. Імунологічне обстеження: визначення антитіл до еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів, визначення імуноглобулінів, типування за HLA-системою, РБТЛ.

6. Біохімічний аналіз крові з визначенням АлАт, АсАТ, білірубіну, протеїнограма, сечовина, креатинін, гаптоглобін, фетальний гемоглобін.

7. Загальноклінічне обстеження: цукор крові, аналіз сечі, копрограма, посів калу, мазки із зіву і носа, огляд ЛОР-лікаря, стоматолога, ЕКГ, рентгенограма грудної клітки (для виключення тимоми, гемосидерозу), кісток черепа, зап’ястка.

8. Трансфузіологічний анамнез: кількість і періодичність гемотрансфузій, в тому числі від родичів; посттрансфузійні реакції.

9. За показами: УЗД внутрішніх органів, коагулограма, «залізо-комплекс» дослідження, функціональні проби нирок.

10. У хворих анемією Фанконі:

А. для підтвердження діагнозу – тест з діепоксибутаном або мітолізином

Б. у хворих з встановленим діагнозом:

1)оцінка ендокринного статусу: оцінка статевого розвитку, проба на толерантність до глюкози, рівень соматотропіну, рівень гормонів ЩЗ

2)рентгенологічне обстеження: виключення вад розвитку кісткової системи, виключення аномалій урогенітального тракту

3)функціональні печінкові проби

4)функціональні ниркові проби

5)УЗД серця

6)аудіограма

7)обстеження членів сім’ї хворого: виключення анемії Фанконі та інших родичів, обстеження родичів для виявлення потенційного донора кісткового мозку, цитогенетичне обстеження родичів і хворого

ЛІКУВАННЯхворих з апластичними анеміями