Гормоны семейства проопиомеланокортина
Проопиомеланокортин (ПОМК) имеет 265 аминокислотных остатков. Тела ПОМК-содержащих клеток найдены не только в гипофизе, но и в нервной системе: в гипоталамическом аркуатном ядре, ядре солитарного тракта в каудальном отделе ствола головного мозга, в спинном мозге и спинномозговых ганглиях. Окончания их волокон определяются в различных областях гипоталамуса и в других мозговых структурах, в частности в лимбической системе.
В настоящее время известно, что многие ткани содержат клетки, способные продуцировать ПОМК, но на более низком уровне, чем в гипофизе, в том числе клетки кожи, селезенки и иммунокомпетентные клетки – лимфоциты и макрофаги.
Протеолитические ферменты, обеспечивающие внутриклеточное "разрезание" ПОМК (посттрансляционный процессинг) имеют тканевую и временную специфичность и обеспечивают образование гормонально активных пептидов. Принятая в настоящее время схема процессинга приведена на рис. 4.
Группа пептидов, имеющих сходные аминокислотные последовательности: АКТГ, α-, β- и γ-МСГ, – получили название меланокортиновых пептидов, или меланокортинов. Все они содержат неизменную последовательность четырех аминокислот: His-Phe-Arg-Trp, соответствующую фрагменту АКТГ4-9.
Биологические эффекты пептидов, происходящих из ПОМК, в большой степени опосредуются через меланокортиновые рецепторы (МК), пять типов которых описаны в настоящее время.
Рис. 4. Меланокортиновые пептиды: АКТГ и α-, β- и γ-МСГ, образующиеся при посттрансляционном процессинге ПОМК, являющегося также прекурсором для опиоидных пептидов и CLIP-кортикоподобного пептида промежуточной доли (по A. Catania, S. Gatti, G. Colombo, I. Lipton, 2004).
Хотя адреналовые стимулирующие эффекты АКТГ и пигментные влияния МСГ известны более 50 лет, исследования о том, что меланокортиновые пептиды обладают множественными эффектами в организме, являются более недавними. Эти эффекты несоизмеримы и простираются от модуляции лихорадки и воспаления до контроля приема пищи, автономных функций и экзокринной секреции. Более того, недавнее исследование показало, что определенные меланокортиновые пептиды обладают антимикробными эффектами.
В последние годы установлено, что посттрансляционное расщепление ПОМК в гипоталамусе может регулироваться в соответствии с энергетической потребностью. Эта регуляция опосредуется особым гормоном – лептином, представляющим собой циркулирующий в крови протеин. Он синтезируется в жировой ткани, что, в частности, подтверждается положительной корреляцией между концентрацией в ней мРНК лептина и процентом жира в теле.
Лептин обнаружен в цереброспинальной жидкости и может транспортироваться в мозг. Рецепторы к нему широко представлены в аркуатном ядре гипоталамуса.
В целом, лептин является частью петли обратной связи: жировая ткань продуцирует его как гуморальный сигнал, который пропорционален количеству жира и действует на гипоталамус, чтобы уменьшить потребление пищи и увеличить расход энергии. Сигналы лептина улавливаются и трансдуцируются ПОМК-ергическими нейронами: лептин прямо усиливает в них потенциалы действия. При этом происходящие из ПОМК биоактивные пептиды (АКТГ, МСГ) являются эндогенными лигандами МК-4 рецепторов, через которые осуществляется контроль аппетита и энергетического гомеостаза. Эта гипотеза получила название липостатической. Ее достоверность подтверждается целым рядом фактов. Так, у мышей с генетически отсутствующими рецепторами к лептину или МК-4 рецепторами проявляется фенотип с ожирением вследствие тяжелой гиперфагии. Уровни мРНК ПОМК значительно ниже в гипоталамусе ожиревших крыс с дефицитом рецепторов к лептину.
Эффекты АКТГ
1. Адренокортикотропное действие, т.е. стимуляция секреции коры надпочечников. Основной эффект – активация пучковой зоны и увеличение продукции кортизола, в меньшей степени – сетчатой зоны и секреции андрогенов и в малой степени – альдостерона.
2. Метаболическое действие. В основном зависит от продукции глюкокортикоидов, но включает и вненадпочечниковые эффекты.
Изменение белкового обмена при гиперпродукции АКТГ: АКТГ → усиление синтеза кортизола в надпочечниках → усиление катаболизма белков → в условиях повышенного распада белков – усиление анаболизма.
Влияние избытка АКТГ на жировой обмен:
а) АКТГ → вненадпочечниковый механизм: усиление липолитической активности жировой ткани → усиление распада жиров → выход в кровь свободных жирных кислот и их окисление до кетоновых тел;
б) АКТГ → надпочечниковый механизм: торможение мобилизации жира + торможение липолитического действия СТГ → активация глюконеогенеза → стимуляция образования жира.
3. Нейротропное действие обусловлено N-концевым фрагментом молекулы гормона – АКТГ4-10 (4-10 – обозначение последовательности аминокислотных остатков). Основные эффекты: улучшение внимания и кратковременной памяти, ускорение обучения человека и животных, улучшение выбора биологически целесообразного поведения при стрессе.
4. Влияние на образование меланина и пигментацию кожи. Действие аналогично эффекту МСГ и объясняется тем, что АКТГ содержит в своей молекуле всю аминокислотную последовательность меланоцитстимулирующего гормона.
Патология
Гиперсекреция АКТГ наблюдается при базофильной аденоме передней доли гипофиза и нарушениях в гипоталамусе (недостаток дофамина) и приводит к развитию болезни Иценко-Кушинга. Основной механизм патогенеза – избыточная стимуляция под действием АКТГ коры надпочечников и развитие вторичного гиперкортизолизма. Гиперпродукция кортизола проявляется характерными нарушениями метаболизма, связанными с повышенным распадом белков, глюконеогенезом, перераспределением липидов. Однако интенсивность этих проявлений меньше, чем при первичном гиперкортизолизме, вследствие анаболических эффектов андрогенов, секреция которых также стимулируется избытком АКТГ. У женщин при этом в значительной степени проявляются вирилизм, гирсутизм, нарушение менструаций. Схемы соотношений в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в норме и при болезни Иценко-Кушинга представлены на рис. 5 и 6.
Лечение болезни Иценко-Кушинга путем двусторонней адреналэктомии приводило к развитию синдрома Нельсона, который проявляется гиперпигментацией кожных покровов и слизистых оболочек и хронической недостаточностью надпочечников. Нарушение обратной связи приводит к разрастанию аденомы и дальнейшей гиперсекреции АКТГ, с чем связывают усиление его меланоцитстимулирующего эффекта.
Меланотропины
α- и β-МСГ действуют на пигментные клетки (меланоциты). Вызывают распределение пигмента вдоль островков клеток, вследствие чего кожа темнеет. При недостатке гормона глыбки пигмента концентрируются в центре клетки – кожа светлеет. Гормон участвует в темновой адаптации глаза, повышает остроту зрения.
Установлено также нейротропное действие МСГ: улучшение внимания, восприятия и кратковременной памяти.
Кроме того, следует отметить антипиретические эффекты меланокортинов. Так, α-МСГ ослаблял лихорадку при центральном введении в дозах, которые не оказывали влияния на нормальную температуру тела. АКТГ1-24 и АКТГ1-39, содержащие такую же последовательность аминокислот, также ослабляли лихорадку. Эффект сохранялся у адреналэктомированных животных.
Эти эффекты α-МСГ и его присутствие в мозге позволили предположить, что этот пептид может быть эндогенным модулятором лихорадки. В экспериментах на животных установлено, что во время лихорадки увеличивается его содержание в медиобазальном гипоталамусе и перегородке. Инактивация же пептида, образующегося в естественных условиях, ослабляла лихорадку, но не влияла на нормальную температуру тела.
Антипиретические эффекты α-МСГ опосредуются меланокортиновыми рецепторами 4-го типа.
 |
Рис. 5. Схема соотношений в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в норме. Условные обозначения:
– активирующие влияния,
– угнетающие влияния.
Липотропины
Липотропин (β- и γ-) обладает липотропной активностью, а также некоторой кортикотропной и меланоцитстимулирующей активностью. Механизм липотропного действия: активация липазы жировой ткани → липолиз и освобождение жирных кислот. Кроме того, липотропины ускоряют обмен глюкозы в жировой ткани.
Эндорфины
Эндорфины относятся к группе опиоидных пептидов, рецепторы которых обнаружены, в первую очередь, в мозговых структурах, имеющих непосредственное отношение к проведению болевых импульсов и восприятию боли (околоводопроводное серое вещество среднего мозга, лимбическая система, спинной мозг). Эндорфины и другие опиоидные пептиды – энкефалины - обнаружены в различных отделах мозга.
 |
Рис. 6. Изменения соотношения между компонентами гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси при болезни Иценко-Кушинга, вызванной аденомой аденогипофиза.
Утолщенные линии обозначают усиление влияний и функции, пунктирные – ослабление влияний. Остальные обозначения как на рис. 5.
Биологические эффекты:
1. Выполнение функции медиаторов анальгетической (антиноцицептивной системы.
2. Влияние на эмоциональное состояние – формирование чувства удовлетворения, успокоения (поэтому эти пептиды называют пептидами вознаграждения), а также радостного, приподнятого настроения – эйфории.
3. Влияние на обучение и память.
4. Модулирующее действие на развитие иммунного ответа.
5. Участие в регуляции секреции пролактина, СТГ, ЛГ.
6. Стресс-лимитирующее действие.
Соматотропный гормон
Соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста (ГР) – пептидный гормон, содержащий 191 аминокислотный остаток.
Особенности механизмов действия на ткани. На основании сопоставления метаболического действия СТГ in vivio и in vitro было сделано предположение об опосредованном участии его эффектов специальными медиаторами, образующимися в организме. В дальнейшем было установлено существование таких посредников, названных соматомединами. В настоящее время известно 4 соматомедина: А, А1, В и С. Они представляют собой полипептиды, синтезируемые в печени. Однако не исключается возможность их продукции в других тканях.
Соматомедины (в первую очередь соматомедин С) вовлечены в регуляцию секреции СТГ по механизму отрицательной обратной связи. В торможении секреции гормона принимает участие соматостатин, продуцируемый в гипоталамусе.
Эффекты СТГ
В настоящее время эффекты СТГ разделяют на:
1) прямые: стимуляция синтеза соматомединов, в первую очередь, - соматомедина С (синоним – инсулиноподобный фактор роста-1 или ИФР-1) в печени и других тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и продукции глюкозы в печени;
2) непрямые: анаболическое действие и стимуляция роста. Эти эффекты опосредуются ИФР-1 и подавляются глюкокортикоидами.
Схема регуляции выделения ГР представлена на рис. 7.
Из рисунка видно, что секреция ГР стимулируется ГР-рилизинг гормоном (ГРРГ) и угнетается соматостатином. Отрицательная обратная связь на уровне гипофиза осуществляется соматомедином С (инсулиноподобный фактор роста-1). Этот фактор действует также на уровне гипоталамуса и стимулирует секрецию соматостатина.
Кроме этого, на основе фармакологических данных установлено, что выделение ГРРГ стимулируется ацетилхолином, α-адренергическими и допаминергическими влияниями, но угнетается β-адренергическими.
Секреция соматостатина (in vitro) стимулируется ацетилхолином и VIP и угнетается ГАМК.
В естественных условиях выделение ГР модифицируется эндогенными ритмами сна, стрессом и физическими упражнениями.
Механизмы эффектов
Метаболическое действие
Белковый обмен: усиление синтеза белков. Механизмы: гормон создает условия для проникновения аминокислот через клеточную мембрану посредством повышения ее проницаемости, усиливает включение аминокислот в белки цитоплазмы клеток костной ткани, мышц, печени и почек, уменьшает активность протеолитических ферментов, стимулирует синтез рибонуклеиновой кислоты. Анаболическое действие СТГ проявляется в присутствии инсулина. Оно усиливается также малыми дозами глюкокортикоидов, но угнетается большими дозами.
 |
Рис. 7. Регуляция секреции гормона роста. Условные обозначения как на рис. 5.
Углеводный обмен. Анаболическое действие на углеводный обмен требует наличия инсулина. Поэтому при гиперпродукции СТГ сначала происходит активация, затем – истощение клеток и при длительном действии СТГ способствует развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Действие на уровень глюкозы двоякое: сразу после введения СТГ увеличивает потребление глюкозы тканями и угнетается активность гексокиназы (уменьшается всасывание глюкозы в кишечнике), что приводит к гипогликемии, затем - гипергликемия. Механизм эффекта связывают с разной активностью N-концевой части молекулы (инсулиноподобное действие) и С-концевой (диабетогенная активность).
Механизмы развития гипергликемии при избытке СТГ:
Ø СТГ → стимуляция α-клеток поджелудочной железы → усиление выработки глюкагона → активация гликогенолиза → гипергликемия;
Ø СТГ → активация инсулиназы печени → разрушение инсулина → гипергликемия;
Ø СТГ + глюкокортикоиды → торможение поглощения глюкозы тканями → гипергликемия.
Жировой обмен: гормон повышает чувствительность адипоцитов к тоническим липолитическим влияниям, активность липаз и усиливает липолиз (жиромобилизующее действие). При избытке СТГ на фоне больших концентраций глюкокортикоидов усиливается липолиз в жировой ткани, на фоне высоких концентраций - замедляется. Считают, что влияние СТГ на жировой и белковый обмен не требует участия соматомединов.
Лактогенное действие. Проявляется у человека и высших обезьян и обусловлено метаболическим влиянием на ткань молочных желез.
2. Ростовые эффекты.
Существуют данные о различной локализации метаболической и ростовой активности в пределах молекулы гормона. Наиболее отчетливый эффект - стимуляция роста хряща.
Механизмы:
Ø митогенное действие (увеличение числа митозов в ткани);
Ø усиление синтеза белка, включения тимидина в ДНК, синтеза РНК, образования хондроитин-сульфата.
Эффекты опосредуются соматомединами, в первую очередь соматомедином С. Могут играть значительную роль в процессах регенерации тканей, заживления ран, в развитии компенсаторной гипертрофии после удаления одного из органов (например, почки). В последние годы появились данные о влиянии СТГ на рост лимфатических желез, лейкопоэз в костной ткани и функцию вилочковой железы.