Способ применения и дозировка
Вакцины БЦЖ и БЦЖ-М вводят в/к в дозе 0,1 мл, для получения которой в ампулу переносят стерильным шприцем с длинной иглой указанное в Табл. 2.1 количество растворителя. Вакцина образует суспензию в течение 1 минуты после 2-3 кратного встряхивания, ее предохраняют от света (цилиндр из черной бумаги) и употребляют сразу.
Перед каждым набором вакцину тшательно перемешивают с помощью шприца 2-3 раза. Для одной прививки стерильным шприцем набирают 0,2 мл (2 дозы), затем выпускают через иглу в ватный тампон 0,1 мл вакцины, чтобы вытеснить воздух и подвести поршень шприца под нужную градуировку - 0.1 мл. Одним шприцем вакцина может быть введена только одному ребенку. Запрещается применять шприцы и иглы с истекшим сроком годности и безыгольные инъекторы. Вакцину вводят строго внутрикожно на границе верхней и средней трети наружной поверхности левого плеча после обработки 70% спиртом. Техника введения - см. раздел 1.5. Запрещаются повязки и обработка места введения вакцины йодом и другими дезрастворами. 35 бет
Эффективность
Вакцина БЦЖ. разработанная в 1921 г., практически в неизмененном виде используется в наше время. Микобактерии штамма BCG-1, размножаясь в организме привитого, создают длительный иммунитет к туберкулезу через 6-8 недель после иммунизации, обеспечивая защиту (64-78% - [1]) от генерализованных форм первичного туберкулеза, но не предохраняя от заболевания в случае тесного контакта с бацилловыделителем и не предотвращая развитие вторичных форм туберкулеза. Есть данные и о том, что БЦЖ снижает инфицированность контактов. 60-летнее наблюдение за группой высокого ряска по туберкулезу (индейцев и эскимосов США) показало 52%-ное снижение забо-жяаемости вакцинированных за весь период по сравнению с получившими плацебо (66 и 132 на 100 000 человеко-лет) [7].
Гипотеза о том, что вакцина БЦЖ в процессе культивирования мутировала и стала излишне аттенуированой была опровергнута опытами с более вирулентными штаммами, которые не оказались более эффективными. Недавно были получены факты о том, что невысокая эффективность БЦЖ могла быть связан с выработкой современными штаммами больших количеств антиоксидантов, которые блокируют оксидант-зависимые иммунные реакции организма [8].
Сейчас 11 новых туберкулезных вакцин - предположительно более эффективные -находятся в разных стадиях клинической апробации; это живые рскомбинантныые вак-цины. в т.ч. аттенуированные М. tuberculosis hominis, которые должны прийти на смену БЦЖ. Разработаны и вакцины, которые имеют целью бустировать иммунитет - как созданный БЦЖ. так и постинфекционный, предотвращая реактивацию процесса у инфицированных лиц [9].
Противопоказания
Противопоказанием к вакцинации БЦЖ является недоношенность (а также внут-риутробная гипотрофия 3-4 степени) - масса тела при рождении менее 2500 г. Приме-нение вакцины БЦЖ-М допустимо начиная с веса 2000 г. Недоношенных детей прививают при восстановлении первоначальной массы тела - за день перед выпиской из роддома (отделения 2-го этапа). У новорожденных отвод от БЦЖ обычно связан с гнойно-септическим заболеванием, гемолитической болезнью, тяжелыми поражениями ЦНС.
Противопоказание к вакцинации - первичный иммунодефицит - о нем надо пом-нить, если у других детей в семье была генерализованная форма БЦЖита или смерть от неясной причины (вероятность иммунодефицита). ВОЗ не рекомендует прививать детей инфицированных ВИЧ матерей до выяснения их ВИЧ-статуса (хотя и рекомендует такую практику в регионах высокой инфицированности туберкулезом при отсутствии возможности идентификации ВИЧ-инфицированных детей). Хотя перинатально инфицированные ВИЧ дети в течение длительного срока остаются иммунокомпетентными и вакцинальный процесс у них течет нормально, в случае развития у них СПИД возможно развитие генерализованного БЦЖ-ита. Более того, при проведении химиотерапии ВИЧ-инфицированных детей у 15-25 % развивается «воспалительный синдром иммунологической реконституции» с множественными гранулематозными очагами. 36 бет
Важно избегать субъективных подходов к отводам новорожденных от БЦЖ и оргаизовать прививки на втором этапе выхаживания, поскольку именно среди не привитых детей (их всего 2-4%) регистрируется основная масса тяжелых форм туберкулеза и до 70-80% из всех случаев смерти.
Противопоказаниями для ревакцинации являются:
1. Иммунодефидитньте состояния, злокачественные заболевания крови и новообразования. При назначении иммунодепрессантов и лучевой терапии прививку проводят не ранее, чем через 12 мес. после окончания лечения.
2. Активный или перенесенный туберкулез, инфицирование микобактериями.
3. Положительная и сомнительная реакция Манту с 2 ТЕ ППД-Л.
4. Осложненные реакции на предыдущее введение вакцины БЦЖ (келоидные рубцы, лимфадениты и др.).
При наличии острого или обострения хронического заболевания прививку проводят через 1 месяц после его окончания. При контакте с инфекционным больным прививки проводят по окончании срока карантина (или максимального срока инкубации).
Реакция на введение вакцины и осложнения
В данном разделе описывается частота реакций и осложнений, клиническая картина и их лечение описано в Главе 5.
Реакции. На месте внутрикожного введения БЦЖ и БЦЖ-М развивается инфильтрат размером 5-10 мм с узелком в центре и корочкой по типу оспенной, иногда пустула или небольшой некроз со скудным серозным отделяемым. У новорожденных реакция появляется через 4-6 недель; после ревакцинации - иногда уже на 1-й нед. Обратное развитие происходит в течение 2-4 мес, иногда больше, у 90-95% привитых остается рубчик размером 3-10 мм.
Осложнения делятся на 4 категории:
1. Локальные поражения (подкожные инфильтраты, холодные абсцессы, язвы) и ре-гионарные лимфадениты.
2. Персистирующая и диссеминированная БЦЖ -инфекция без летального исхода (волчанка, остеиты и др.).
3. Диссеминированная БЦЖ -инфекция, генерализованное поражение с летальным ис-ходом, которое отмечается при врожденном иммунодефиците.
4. Пост- БЦЖ синдром (проявления заболевания, возникшего вскоре после вакцина
ции БЦЖ, главным образом аллергического характера: узловатая эритема, кольце
видная гранулема, сыпи и т.п.).
Осложнения БЦЖ в России составляют основную часть поствакцинальных осложнений (см. Табл. 5.1.). их численность - 500-600 в год. Структура осложнений - Табл. 2.2, к 1-й категории относятся 95%, 77% выявляются в первые 6 месяцев после вакцинации и 76% - в первые 3 месяца после ревакцинации. Снижение частоты осложнений в начале века в сравнении с 1995 г. произошло на фоне внедрением новой методики регистрации, о чем свидетельствует увеличение числа осложнений в 1998 - 2000 тт. (Табл. 2.3)
37 бет.
Табл. 2.2 Структура осложнений вакцинации против туберкулеза в России, 2002-2007 гг.
Табл. 2.3 Частота осложнений на 100 000 в 1995 г. и 2002-2003 гг. [10]
Осложнение Вакцинация Ревакцинация
1995 2002-03 1995 2002-03
Лимфаденит 19.6 16,7 2,9 1.8
Инфильтрат 2.0 0,2 1,1 0,3
Хол. Абсцесс 7,8 7,3 3,9 3,2
Язва 1.0 0,3 2.5 0.7
Келоид. Рубец 0,2 0,1 0,6 0.2
Остеит 0.1 3,2 -
Ген БЦЖ-т - 0,2 -
Все 30,9 28.1 10.9 6,1
Среди детей с локальными осложнениями, привитых БЦЖ в 3 раза больше, чем привитых БЦЖ-М, что говорит о большей реактогенности первой (хотя точных данных о доле привитых разными вакцинами нет), что и послужило основанием для перехода на использования БЦЖ-М дтя вакцинацииш новорожденных.
Из числа привитых детей с осложнениями 15% были привиты в поликлинике, хотя там прививается всего 3% детей. Очевидно, что это связано с меньшим опытом в/к инъ-екций у сестер поликлиник; риск осложнений у специально обученного персонала в 4 раза ниже, чем у не прошедших подготовки. Непропорционально большое число детей ожнениями. привитых в поликлинике, диктует необходимость максимального охвата детей прививкой до их выписки из роддома или отделения выхаживания.
Возможное взаимовлияние вакцин БЦЖ и гепатита В при введении в периоде воворожденности обсуждается в течение ряда лет. Большинство экспертов, основыва ясь на отечественных и зарубежных данных, отвергли возможность такого влияния. Это положение было закреплено Приказом № 673 от 30 октября 2007 г. Тем не менее, впвобные предтожения продолжают муссироваться в МЗ РФ, хотя прививки гепатита В новорожденных проводятся почти что в 100 странах мира.
Гепатит В
Вирус гепатита В в 50-100 раз контагиознее, чем ВИЧ, с чем и связано его широкое распространение. В мире 350 млн. человек страдают хроническим гепатитом В, в 2002 г. от него умерли 600 000 человек [1). Заболеваемость острым гепатитом В в России, повышавшаяся до начала этого века, снизилась с 42.5 на 100 000 жителей в 2000 г. до 2.7 в 2009 г. В детских возрастах наблюдалось еще более резкое снижение заболевае-мости (Рис. 2.1). Быстрое снижение заболеваемости - следствие высокого охвата при-внвками новорожденных и подростков. Тем не менее, высокая заболеваемость в про-виом даст о себе знать еше долго: число впервые выявленных случаев хронических гепатитов намного превышает число острых гепатитов В: в 2004 г. оно составило около "5 000 при 15 000 острых, в 2006 соответственно 20 000 и 10 000. К этому следует добавить 68 000 вновь выявленных носителей вируса гепатита В. У детей в 2006 г. хронических гепатитов выявлено 417 случая и 1 700 носителей HBsAg.
Общее число носителей гепатита В в России превышает 3 млн. человек. Около 70-90% новорожденных от матерей-носителей HBeAg инфицируется в процессе родов, в случае носительства матерью только HBsAg риск вертикальной передачи вируса новорожденному ниже, однако все они имеют высокий риск заражения при грудном вскармливании и тесном контакте с матерью. У новорожденных гепатит В в 90% случаев принимает хроническое течение, при заражении на первом году жизни - в 50%, у взрослых - в 5-10%. Поэтому очевидна важность профилактики вертикального пути заражения гепатитом В путем вакцинации детей в 1 -й день жизни. Это соответствует стратегии ВОЗ.
Вакцинация против гепатита В внедрена в 171 из 193 стран-членов ВОЗ, в 1-й день жизни вакцинируют около 80% стран, в т.ч. с низкой эндемичностью ВГВ-инфекции (США, Швейцария, Италия, Испания, Португалия) [11). Полагаться на результаты тестирования беременных на HBsAg и прививать только детей от матерей-носителей малонадежно: как показали проведенные в России исследования, с помощью рутинного теста не было выявлено около 40% носителей (в масштабах страны это 8-10 тысяч детей) - и это при очень высоком качестве обследования (всего 0,5% ошибок). Поэтому вполне правомерно сохранение 1-й прививки ВГВ в первые 12 часов жизни ребенка, как это предусмотрено Национальным Календарем 2007 г. Та же мера была введена в США с 2006 г., поскольку там ежегодно рождается около 2 тыс. детей от не идентифицированных в пренатальном периоде матерей-носителей HBsAg. ВОЗ считает учет процента детей, привитых в первые 24 часа жизни важнейшим показателем качества
Программ вакцинации [1].
Возражения против прививки в первый день жизни сводились к сложности ее организации, а также к возможному снижению охвата другими прививками. Исследования, напротив, показали, что вакцинация против гепатита В при рождении повышает показатель выполнения в срок как курса данной вакцинации, так и другими календарными вакцинами. Взаимовлияние БЦЖ и ВГВ, вводимых в периоде новорожденности, не подтвердилось ни по размерам р. Манту, ни по размерам вакцинального рубчика, ни по уровню антител к HBsAg, ни по числу осложнений. Случаи кровоточивости из места введения 2-й дозы ВГВ в одном из регионов были обусловлены геморрагической болезнью новорожденных, не получивших профилактически вит. К.
Цели программ вакцинации
Цель Европейского бюро ВОЗ по борьбе с гепатитом В - «К 2005 г. или раньше все страны должны достичь 90% охвата 3 прививками против гепатита В в группах, подлежащих поголовной вакцинации» в России достигнута. Снижение заболе-ваемости путем массовой вакцинации (с 2000 г.) впечатляет (Рис. 2.1). Опыт Тайваня и Ю. Кореи показывает, что массовая вакцинация новорожденных резко снижает заболеваемость детей раком печени. Массовая вакцинация всех лиц до 55-летнего возраста создаст условия для прекращения передачи инфекции, резервуаром которой является большое число носителей HBsAg и больных ХГВ.
Бет
43,8
42,1
36 36,6
34 35-3
17,9
13,09
1М4 8'56 7,03
■ ' 5-26 4,04 2?
50 -I 45 ■ 40 ■ 35 • 30 • 25 ■ 20 ■ 15 ■ 10 -
5 ■
N*4 ч#* / ^ / / f f f # # # / f #
Рис. 2.1 Кривая заболеваемости гепатитом В в России на 100 000 соот-ветствующего возраста: О- все население, /\ -дети 0-14 лет.
Вакцинные препараты
Генно-инженерные вакцины (Табл. 2.4) инактивированные, содержат лишь вакцинный белок. Они сорбированы на алюминия гидроксиде, консервант - мертиолят в ряде вакцин не используется, ими следует прививать новорожденных. Комбинированные вакцины ВГВ+АКДС (Табл.2.5) предпочтительны в возрасте 3 и 6 мес. Вакцина ВГВ+АДС-М у взрослых позволит сочетать вакцинацию против гепатита В и плановую ревакцинацию против дифтерии. Хранят вакцины при 2-8°С. Даже однократная экспозиция вакцины температуре ниже 0.5°С приводит к ее инактивации [12].
Вакцины гепатита В высоко иммуногенны, антитела в защитном титре (≥10 МЕ/мл) образуются у 95-99% привитых с длительностью защиты 8 лет и более. Недоношенные дети с весом менее 2 кг, могут давать ослабленный иммунный ответ, их прививку можно отложить до возраста 2 мес. Если же мать является носителем вируса, прививку проводят в первый день жизни с одновременным введением 100 ME специфического иммуноглобулина. ВОЗ рекомендует таких детей прививать 4 дозами 11]. Иммуноглобулин используют также для постэкспозиционной профилактики. Сероконверсия к вирусу гепатита А при применении вакцины Твинрикс достигает 89% через 1 мес. после первой дозы и 100% после второй, к вирусу гепатита В - в 93,4% через 2 мес. и 97.7% через 6 мес.
Методы и схемы вакцинации
Все вакцины гепатита В вводят в/м. детям до 2 лет - в бедро, старше - в дельтовидную мышцу (см. Главу 1); подкожное введение существенно снижает иммунный ответ. 40 бет
Поэтому у подростков и взрослых с избыточным весом и ожирением следует использовать иглу длиной 38 мм для надежного попадания в дельтовидную мышцу.
Табл. 2.4. Моновакцины гепатита В, зарегистрированные в России
Вакцина Рекомбинантиая дрожже-вая ЗАО Комбиотех. Россия Содержание, консервант 20 мкг в 1 мл. Выпускается с мертиолятом и без него Дозировка Вводится лицам старше 18 лет 20 мкг (1 мл), до 18 лет
Регевак, ЗАО «МТХ», Россия 1 мл-20 мкг. мертиолят0,05мт- 10 мкг (0,5 мл). Лицам на гемодиализе вводят двой-
Биовак-В, Вокхард Лтд., Индия 20 мкг в 1 мл, мертиолят 0,025 мг ную взрослую дозу- 2,0 мл
Эбербиовак НВ, Центр Генной Инженерии, Куба 20 мкг в 1 мл, содержит 0,005% мергиолята
Энджерикс В Россия; ООО СмитЮяйн-Бичем-Биомед Действующее вещество HBsAg 20 мкг/мл. Без кон-серванта 10 мкг в 0,5 мл, от 0 до 16 лет
Вакцина геп В рекомби-нантиая (рДНК) Серум Инститьют ЛТД, Индия 20 мкг в 1 мл, консервант -мертиолят Вводится лицам старше 10 лет 20 мкг (1мл), до 10 лет - 10 мкг (0,5 мл)
Шеннеак-В, Шанта Био-текникс НТВ Лтд, Индия 20 мкг в 1 мл, консервант -мертиолят 0,005%
Эувакс В, LG Life Sciences, Южная Корея под кон-тролем санофи пастер 20 мкг в 1,0 мл, мертиолят не более 0,0046% Вводится лицам старше 16 лет 20 мкг (1,0мл)). детская доза - 10 мкг (0.5 мл)
Н-В-Вакс® II, Мерк Шарп
Доум, Нидерланды
(Не перерегистрировалась) 5 мкг в 0,5 мл, 10 мкг/мл -1 и 3 мл, 40 мкг/мл - 1,0 мл (для лиц на гемодиализе). Без консерванта Взрослые 10 мкг. подростки 11-19 лет 5 мкг, детям 0-10 лет 2.5 мкг. Детям мате-рей-носителей - 5 мкг
Специфические иммуноглобулины против гепатита В (ГВИГ)
Антиген, Россия Новорожденные от HBsAg + матерей: 100 ME в/м Инокуляция HBsAg+ материала - 0.1 мл/кг в/м
Неогепатект,
Биотест Фарма, ФРГ, Новорожденные от HBsAg+ матерей: 20 ME (0.4 мл)/кг (не менее 2 мл) до вакцины гепатита В - в/м. Инокуляция HBsAg+ материала: 8-10 ME (0.16-0.2 мл)/кг в/м. не позднее, чем через 72 ч.
Все вакцины взаимозаменяемы, но возрастная доза должна соответствовать указанной в Табл. 2.4. С 2008 г. в России детей 1-го года вакцинируют по схеме 0-3-6 мес детей групп риска - по схеме 0-1-2-12 мес. Схемы 0-2-6 мес. и 0-3-6 мес. их используют в Испании, США, Казахстане. Не привитые дети, подростки и взрослые прививаются по схеме 0-1-6. Удлинение интервала перед второй дозой до 8-12 недель способствует усилению иммунного ответа [12], но в группах риска его лучше ограничить 4-6 неделями.; перед третьей дозой - до 12-18 мес. после первой дозы. 41 бет
При такой схеме риск (очень малый) инфицирования детей, чьи матери имели лож-но-отрицательный результат теста на HBsAg, несмотря на 1 -ю дозу вакцины сохраняется, но хроническая инфекция весьма маловероятна [11].
Если у матери отсутствует HBsAg. детей с весом ≥2 000 г следует прививать ВГВ гги рождении, детей с весом 1 500-2 000 г. в отсутствие видимой патологии можно также привить сразу после рождения или отложить прививку до возраста 1 мес (как и ди детей с весом <2 000 г.. родившиеся в асфиксии или др. патологией).
Если мать - носитель HBsAg, то недоношенных детей с любым весом следует привить, т.к. риск при этом меньше, чем риск заражения (детей с весом <2 000 г. одновременно с введением ГВИГ а дозе 100 ME).
Если HBsAg статус матери не известен, дети любого веса прививаются после родов, щт вес <2 000 г. - одновременно с введением ГВИГ. При выявлении HBsAg у матери ребенка весом >2 000 ГВИГ вводят не позднее 7 дня после родов.
Для вакцинации лиц на гемодиализе, получающих препараты крови практикуют увеличение доз вакцины и числа вводимых доз. Метаанализ, однако, не выявил пре-имуществ таких схем [1].
Ответ ВИЧ-инфицированных зависит от их иммунного статуса, поэтому рекомендуется возможно более ранняя вакцинация обычными дозами. При отсутствии адекватного ответа после последней дозы используют 2-3 дозовые схемы ревакцинации.
Экстренная вакцинация (перед операцией с массивной гемотрансфузией) вакциной Энджерикс В проводится по схеме 0-7-21 день с введением 4-й дозы через 12 мес.
Табл. 2.5. Комбинированные вакцины с ВГВ, зарегистрированные в России
Вакцина Содержание, консервант Дозировка
Бубов-М- дифтерийно-сголбнячно-гепатитная В. ЗАО Комбиотех. Россия В 1 дозе (0.5 мл) 10 мкг HBsAg. 5 ЛФ дифтерийного и 5 ЕС столбнячного ана-токсинов, консервант - 2-фенокси-этанол, мертиолят 0.005% Используется для прививок лиц старше 6 лет
Бубо'-Кок - коклюшно-дифтерийно-столбнячно-гепатитная В. ЗАО Комбиотех, Россия В 1 дозе (0,5 мл) 5 мкг HBsAg, 10 млрд. коклюшных микробов, 15 ЛФ дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, консервант -
мертиолят 50 мкг Исполь-зуется у детей до 5 лет
Теинрикс - вакцина про-тив гепатита А и В, Глак-соСмитКляйн. Бельгия 20 мкг HBsAg +720 ELISAM AT ВГА в 1,0 мл консервант - 2-феноксиэтанол, формаль дегида менее 0,015% Вводят лицам старше 16 лет взрослую (1,0 мл), детям от 1 до 15 лет - дет-скую дозу (0,5 мл) вакцины
Геп-А+В-ин-ВАК - ди-вакцина гепатитов А+В, Россия В 1 мл - 80 единиц ИФА АГ ВГА и 20 мкг HesAg (в фазе регистрации) Вводят 1,0 мл лицам старше 17 лет, 0,5 мл - детям 3-- 17 лет
Специфический иммуноглобулин - ГВИГ - вводят одновременно с вакциной (в/м, в разные части тела) для пассивной иммунопрофилактики. Детям, родившимся от HBsAg-позитивных матерей доза Антигена - 100 ME, Иеогепатекта - 20 МЕ/кг (0,4 мл/кг, не менее 2 мл). Дтя постэкспозиционной профилактики Антиген применяют в дозе 0,1 мл/кг, Неогепатект - 8-10 МЕ/кг (0,16-0,2 мл/кг) не позднее 72 часов. 42 бет
Комбинированные вакцины ГЕП-А+В-ин-ВАК используется для одновременной вакцинации против гепатитов А и В для детей старше 3 лет и взрослых по схеме 0-1 -6 месяцев, Твинринс используют с возраста I года по той же схеме или экстренно (0-7-21 день + четвертая доза через 1 год).
Серологический скрининг перед вакцинацией не требуется, т.к. введение вакцины носителям HBsAg не опасно, а для лиц, имеющих антитела к вирусу гепатита В, вакцинация может играть роль бустера. Тестирование на наличие HBsAg и анти-HBs необходимо детям от матерей-носителей) - через 1 и 3 мес. после введения последней дозы; при отсутствии HBsAg и уровне анти-HBs ниже 10 мМЕ/мл вводят еше 3 дозы вакцины по схеме 0-1-6 мес. Тестирование оправдано и в группах риска (иммунодефицит, иммуносупрессия).
Ревакцинация. После вакцинации защита сохраняется, как минимум, в течение 22 лет, в т.ч. за счет иммунологической памяти, даже при отсутствии антител. Так, через 15-18 лет на Тайване эффективность вакцинации грудных детей сохранялась, несмотря на то, что у 63% антитела были ниже защитного уровня, а у 28.7% они не появились после введения бустерной дозы. Поэтому ВОЗ не рекомендует ревакцинацию, по крайней мере, в рутинных программах вакцинации [I]; она может быть показана лишь медработникам (каждые 7 лет) и в группах риска (гемодиализ, иммунодефицит). Ревакцинация рекомендуется детям групп риска по окончании основной серии вакцинации, если титры анти-HBs у них≤ 10 МЕ/мл. Обычно проводят повторную серию из 3 доз.
Противопоказания
Для всех вакцин - повышенная чувствительность к дрожжам и другим компонентам препарата. Лиц с острыми инфекционными заболеваниями вакцинируют после выздоровления. Для вакцин Бубо-Кок и Бубо-М противопоказаниями являются также сильные и необычные реакции на эти вакцины или АКДС и АДС-М соответственно (тактика прививок - см. Главу 4).
Препарат Антиген противопоказан лицам, имевшим тяжелые реакции на введение препаратов крови. При введении лицам, имевшим в анамнезе аллергические реакции за 2 дня до и в день введения назначают противогистаминные средства. Лицам с иммунопатологическими заболеваниями препарат вводят на фоне соответствующей терапии.