АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ. АГРАНУЛОЦИТОЗ
(Anaemia aplastica. Agranulocitosis)
Апластической анемия. В 1888 году Эрлих опубликовал статью, в которой описал заболевание, характеризовавшееся глубокой анемией, геморрагиями и выраженными воспалительными процессами. Аутопсия выявила костномозговую аплазию с исчезновением гематопоэтического костного мозга. В этом наблюдении Эрлих подчеркнул два очень важных факта: наличие арегенеративной анемии и обусловленность ее функциональными и анатомическими изменениями костного мозга, который не продуцировал кровяные клетки.
В дальнейшем появилось много клинических описаний под названием апластической анемии. В этих наблюдениях поражение костного мозга было одним из симптомов при различных заболеваниях (распространенное злокачественное новообразование, лейкемия, интоксикация и т.д.). Таким образом, апластические анемии можно разделить на две группы: первичные (идиопатические), когда причина анемии остается неизвестной, и вторичные (симптоматические), если причина аплазии костного мозга известна.
Возможность развития вторичной костномозговой аплазии под влиянием различных веществ известна давно, и список этих веществ пополняется ежегодно. Среди них можно перечислить антибиотики (наиболее часто - тифомицин или хлорамфеникол), сульфаниламиды, иммунодепрессанты, цитостатические и антигистаминные препараты, бензол, соли золота, мышьяка, свинца. Выраженным апластическим эффектом обладает ионизирующая радиация. В настоящее время известно, что в развитии этого заболевания могут играть роль и иммунологические механизмы (избыточное торможение гемопоэза Т-супрессорами). Тщательно проведенный расспрос и обследование больных помогают выявлению этих факторов.
На аутопсии при гипо(а)пластической анемии обнаруживают полное (или почти полное) замещение красного костного мозга жиром. Поражаются все три костномозговые клеточные линии: эритроцитарная, гранулоцитарная, мегакариоцитарная. В некоторых случаях мегакариоцитарный росток сохраняется. Тогда говорят о парциальной гипо(а)пластической анемии.
Клиническая картина. Различают 3 формы этого заболевания. Острая форма характерна для молодых людей (до 30 лет), подострая и хроническая формы чаще наблюдаются в более позднем возрасте. Последние две формы проявляются более медленной эволюцией, клинические проявления менее выражены, костный мозг поражен менее глубоко.
Клинические проявления болезни связаны с клеточным дефицитом.
Анемический синдром характеризуется бледностью кожных покровов и слизистых оболочек. Больные имеют мертвенно-бледный вид, часто с землистым оттенком. Характерна весьма выраженная общая астения. Больные жалуются на одышку и сердцебиение даже при небольших физических усилиях. При аускультации сердца выявляется функциональный систолический шум во всех точках. Этот синдром обычно очень выражен и обращает на себя внимание при первой встрече с больным.
Инфекционный синдром связан с агранулоцитозом (полное или почти полное исчезновение лейкоцитов гранулоцитарной линии из крови и костного мозга). Практически всегда у этих больных повышена температура, нередко она достигает 39-40°С и держится упорно. Нередко выявляются некротические изъязвления десен, языка, дужек миндалин и самих миндалин. Изъязвления покрыты коричневатым или сероватым налетом, легко кровоточат. Больные могут отказываться от приема пищи вследствие болей во рту. Находят подобные изъязвления и на слизистой половых органов, вокруг ануса. Часты у этих больных пневмонии, отиты, пиелиты и другие воспалительные процессы. Внутримышечные инъекции могут осложняться развитием абсцедирующих инфильтратов, что еще более ухудшает состояние больных. Посевы крови на микрофлору часто оказываются положительными.
Геморрагический синдром. Клиническая картина дополняется геморрагическим синдромом, более или менее выраженным; обильные метроррагии, кожные кровоизлияния, кровоточивость десен, носовые кровотечения, кровоизлияния на дне глаза, гематурия, мелена. Особенно опасны кровоизлияния в головной мозг.
Таким образом, клиническая картина очень полиморфна, может доминировать тот или другой синдром. Характерным для гипо(а)пластической анемии является отсутствие спленомегалии и лимфаденопатии.
Диагностика. Гипо(а)пластическая анемия относится к нормохромным, нормоцитарным анемиям. Выраженность анемии зависит от костномозговой недостаточности, в меньшей степени - от величины кровопотерь. Содержание ретикулоцитов очень низкое, иногда они отсутствуют полностью, что является следствием нарушения регенеративных процессов в костном мозге (арегенеративная анемия). Содержание лейкоцитов сильно снижено за счет гранулоцитов. Количество лимфоцитов увеличивается до 80-90%, но в абсолютных цифрах число этих клеток оказывается также сниженным. Количество тромбоцитов более изменчиво. Чаще всего отмечают тромбоцитопению различной степени, чем объясняется нарушение коагуляционных свойств крови: удлинение времени кровотечения, уменьшение ретракции кровяного сгустка. Время свертывания крови остается нормальным. Содержание железа в сыворотке крови у большинства больных увеличено.
При исследовании костного мозга можно использовать два метода: пункцию его и трепанобиопсию. Последняя более информативна. Она выявляет резкое обеднение костного мозга кровяными клетками и обогащение его жировой тканью. Попадающие в поле зрения микроскопа клетки представлены лимфоцитами, плазмоцитами, ретикулярными клетками.
Лечение гипо(а)пластической анемии зависит во многом от генеза болезни. При подозрении на связь болезни с индивидуальной непереносимостью лекарств необходима отмена подозреваемого медикамента. При выраженной анемии применяют с заместительной целью трансфузии эритроцитарной массы. Для профилактики посттрансфуззионного гемосидероза показано введение десферала. Переливают также тромбоцитарную и лейкоцитарную массу. У всех больных гипо(а)пластической анемией должны быть испытаны кортикостероидные гормоны, т.к. в части случаев применение их оказывает хороший терапевтический эффект. При этом дозы преднизолона (или других кортикостероидов) должны быть достаточно велики (60-100 мг в сутки). При неэффективности преднизолона он должен быть достаточно быстро отменен. Однако в тех случаях, когда преднизолон оказывает определенное положительное действие на степень кровоточивости, но не влияет на тромбоцитопению, лейкопению и анемию, препарат следует применять в небольшой дозе (10-15 мг) вплоть до спленэктомии. Эффект от спленэктомии, по всей вероятности, связан с тем, что селезенка является основным лимфоидным органом. Но он наступает не сразу и не более чем у половины больных. Широко применяются для лечения апластического синдрома анаболические гормоны (неробол, ретаболил) и антибиотики. В настоящее время применяют трансплантацию костного мозга, подобранного по системе HLA. Ремиссию получают у половины больных.
В лечении используют также плазмаферез, лимфоцитаферез, применяют антилимфоцитарный глобулин.
Агранулоцитоз. Признаком агранулоцитоза является уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови (до 750 в 1 мкл и менее) и костном мозге.
Этиология и патогенез. Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов. У части больных причину болезни установить не удается (генуинный или идиопатический агранулоцитоз). Хотя агранулоцитарные реакции наблюдаются при приеме очень многих медикаментозных препаратов, однако лишь при приеме некоторых из них развитие агранулоцитоза является закономерным итогом терапии и может быть предусмотрено врачом. К числу этих препаратов относятся в основном цитостатические средства, производные пиразолона (амидопирин) и фенотиазина (аминазин), сульфаниламидные средства, антибиотики, соли тяжелых металлов.
Агранулоцитозы принято подразделять на 2 подгруппы - иммунные и миелотоксические.
Развитие иммунного агранулоцитоза связывают с появлением в организме антител к гранулоцитам. Полагают, что медикаментозные препараты выступают в роли гаптена, образующего комплексное соединение с циркулирующими в крови белками или же с белками оболочки лейкоцитов. Подобный комплекс чужероден для организма и является антигеном. Вырабатываемые на данный антиген антитела фиксируются на поверхности лейкоцитов (при наличии на ней антигенного комплекса). Возможно и непосредственное соединение антигена с антителом в крови с последующей адсорбцией возникающих комплексов на лейкоцитах.
В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит неблагоприятное влияние медикаментозных препаратов, приводящее в конечном итоге к угнетению пролиферативной активности гранулоцитарных элементов с развитием гипоплазии гранулоцитопоэза. При этом агранулоцитозе сравнительно редко отмечается изолированная гранулоцитопения. Чаще она сочетается с анемией, тромбоцитопенией, язвенно-некротическими изменениями слизистых оболочек, эпиляцией. Развитие этой формы агранулоцитоза характерно для цитостатических средств, производных фенотиазина. Опасность развития миелотоксического агранулоцитоза возрастает с увеличением суммарной дозы препарата.
Клинико-гематологические проявления. Клинические проявления агранулоцитоза достаточно типичны и в основном обусловлены значительным снижением резистентности к бактериальной флоре. Клинико-гематологические сопоставления свидетельствуют о четкой зависимости между тяжестью проявлений заболевания и степенью гранулоцитопении.
У всех больных при поступлении в клинику отмечаются тяжелое состояние, ознобы, лихорадка, выраженная адинамия, интоксикация и головная боль. Характер воспалительно-некротических осложнений самый разнообразный. Наиболее часто отмечаются некротические изменения со стороны зева, тяжелые язвенные стоматиты, пневмонии с некротизацией легочной ткани. Значительно реже наблюдаются некротические изменения в других органах и тканях.
Как правило, у больных агранулоцитозом уменьшение количества нейтрофилов в крови сопровождается значительным уменьшением абсолютного количества и других видов лейкоцитов (эозинофилов, базофилов, моноцитов и лимфоцитов), хотя относительное количество лимфоцитов (их процентное содержание в лейкоцитарной формуле) может быть увеличено. Типичным является наличие в мазках крови плазматических клеток. В костном мозге также отмечается уменьшение процента гранулоцитарных элементов всех стадий зрелости при преобладании среди лейкоцитарных элементов лимфоцитов. Одновременно в мазках наблюдается и увеличение процента плазматических клеток. Анемия и тромбоцитопения наблюдаются редко. При выздоровлении изменения со стороны крови и костного мозга довольно быстро (обычно через 10-14 дней) подвергаются обратному развитию.
Лечение. При любом агранулоцитозе следует устранить контакт больного с этиологическим фактором. Важную роль в комплексной терапии агранулоцитоза имеют профилактика и лечение инфекционных осложнений. Антибактериальная терапия зависит от тяжести агранулоцитоза. При легких формах и отсутствии инфекционных осложнений нет необходимости в профилактике инфекций и назначении антибиотиков. Больные с тяжелой степенью агранулоцитоза нуждаются в антибактериальной терапии.
В последние годы для лечения больных с цитопеническими состояниями нашли широкое применение изоляторы и боксы с полностью контролируемой микробной средой. При пребывании больных в таких изоляторах устраняются все возможные источники экзогенной инфекции. Однако организация таких боксов требует сложного и дорогостоящего оборудования. В обычных больницах больной должен быть помещен в отдельную палату, оборудованную ультрафиолетовыми лампами. Все предметы, находящиеся в палате, пол и стены протирают дезинфицирующими растворами (хлорамин и др.), ежедневно обрабатывают кожу больного каким-либо антисептиком и меняют постельное и нательное белье.
Диета должна содержать полноценные белки, достаточное количество витаминов, фруктов. При наличии воспалительных изменений в ротовой полости и зеве необходимо назначать пищу в протертом виде. Выраженные некротические изменения в ротовой полости и подозрение на некротические изменения слизистой желудка являются показанием для перевода больных на парентеральное питание. При снижении количества нейтрофилов до 1,5´109/л и наличии некоторых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хронический бронхит, хронический пиелонефрит и др.) рекомендуется профилактика инфекции. В таких случаях назначаются внутрь 1-2 антибиотика широкого спектра действия в средних терапевтических дозах. В случае снижения количества лейкоцитов ниже 1,0´109/л или нейтрофилов ниже 0,75´109/л всем больным показана профилактика инфекционных осложнений; внутривенное (внутримышечные инъекции противопоказаны) введение комбинации антибиотиков широкого спектра действия в больших дозах и прием внутрь неабсорбируемых антибиотиков. Для внутривенного введения используют натриевую соль пенициллина, гентамицин, ристомицин, мономицин. При наличии инфекционных осложнений, особенно при подозрении на септическое состояние, необходимо усиление антибактериальной терапии. В таких случаях назначается 2-3 антибиотика внутривенно в максимальных дозах. Обычно используют комбинацию одного из антибиотиков группы цефалоспоринов (цепорин, кефлин до 6 г в сутки) с гентамицином (до 240 мг в сутки), ристамицином (до 1,5 г в сутки), пенициллином (при необходимости по 100 млн. ЕД в сутки). Наряду с этим назначают микостатические антибиотики - нистатин, леворин по 10 млн. ЕД в сутки внутрь, амфотерицины, дифлюкан. Для профилактики эндогенной септицемии и терапии энтеропатии используют комбинацию неабсорбируемых антибиотиков.
Канамицин (неомицин) - 800 мг
Полимиксин - 200 мг
Ристамицин - 300 мг
Нистатин - 1000000 ЕД.
Эти антибиотики растворяют в 100-200 мл воды, хранят в холодильнике и принимают в течение суток по 15-30 мл.
Для повышения резистентности к инфекциям назначаются гамма-глобулин, полиглобулин, антистафилококковый гамма-глобулин.
Большинство авторов считают неоправданным назначение глюкортикоидов при типичных формах острого агранулоцитоза. Особенно не показаны стероидные гормоны при миелотоксическом агранулоцитозе, так как стимуляции кроветворных клеток они вызвать не могут. В отдельных случаях при рецидивирующих формах назначают по 40-100 мг преднизолона в сутки. Андрогены применяют при затяжных формах миелотоксического агранулоцитоза.
Незначительное стимулирующее действие оказывают препараты лития. Назначают карбонат лития по 0,3 - 3 раза в день внутрь. С целью стимуляции и дифференциации клеток-предшественниц гемопоэза назначают препараты миелоидных факторов роста: лейкомакс (молграмостим), лейкоген (филграстим), граноцит (ленограстим).
По показаниям проводится гемокомпонентная трансфузионная терапия.
У большинства больных агранулоцитозом наступает полная нормализация состава крови и кроветворения. После выздоровления пациент должен находиться в течение года на диспансерном учете. Все больные должны быть знакомы со списком препаратов, которые им нельзя принимать. Отдаленный прогноз благоприятный, однако у части больных могут возникать рецидивы заболевания.