Метамизол натрия (анальгин)
Строение и свойства
Метамизол натрия - соль сульфоновой кислоты, по силе сравнимой с H2SO4. При определении подлинности и в количественном анализе используют реакцию окисления диоксида серы SO2, образующегося при разложении метамизола натрия.
Метамизол натрия легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения, pH водного раствора 6,0-7,5.
Контроль качества
Определение подлинности.Метамизол натрия подвергается гидролитическому разложению в водном растворе во всей области водных значений рН (НД рекомендует при рН <3). Например, при кипячении метамизола натрия с хлороводородной кислотой образуется метиламинофеназон, сернистый ангидрид и формальдегид:
Последующая конденсация формальдегида с салициловой кислотой в среде H2SO4 (конц.) приводит к образованию арилметанового красителя красного цвета:
Реакции окисления метамизола натрия: при добавлении к подкисленному раствору ЛВ окислителя [соль Fe(III), калия йодат KIO3 и др.] наблюдается появление синего или фиолетового окрашивания. Например, фильтровальная бумага, пропитанная раствором KIO3 в смеси с крахмалом и помещенная над горлышком пробирки с нагретой смесью ЛВ и минеральной кислоты, окрашивается в синий цвет:
- 1-я стадия - гидролиз ЛВ;
- 2-я стадия - окисление продуктов гидролиза. Появляется синяя окраска (йод-крахмальный комплекс). При избытке реактива выделяется бурый осадок йода:
5so2 + 2 kio3 + 4h2o = 4h2so4 + i2 + k2so4
После минерализации метамизола натрия проводят характерные реакции на сульфаты. Субстанцию прокаливают в смеси натрия и калия карбонатов в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора бария хлорида (см. приложение 4).
В растворе метамизола натрия ионы натрия можно обнаружить по реакции с цинк-уранил ацетатом.
Испытания на чистоту.Раствор ЛВ, приготовленного из 2,0 г ЛВ в 40 мл воды, не должен изменять окраску при добавлении 0,1 мл фенолфталеина.
Родственные примеси обнаруживают методом ТСХ.
Сульфаты - не более 0,1%.
Тяжелые металлы - не более 20 мкг/г.
Потеря в массе при высушивании - не более 4,9-5,3%.
Количественное определение.Для определения содержания метамизола в ЛС используют его восстановительные свойства. Йодометрическое титрование проводят прямым методом до появления желтого окрашивания смеси. Для этого навеску ЛВ растворяют в спирте в сухой колбе, прибавляют 0,01 моль/л раствора HCl и титруют 0,1 моль экв/л раствором йода:
Поскольку окислительно-восстановительная реакция протекает с переносом двух электронов, молярная масса эквивалента метамизола натрия Мэ = 1/2М.
Пропифеназон. Пирамидон
Пирамидон (амидопирин, аминофен) длительное время использовали как анальгетик и антипиретик. В 70-х годах ХХ в. во многих странах он был изъят из обращения в связи с обнаруженным негативным влиянием на кроветворную систему.
В ЕФ включена статья на ЛС пропифеназон - сходный по структуре с пирамидоном.
Исходя из особенностей структуры, пропифеназон проявляет основные свойства (N2) и свойства восстановителя ввиду наличия структуры частично гидрированного пиразола. Следовательно, в фармацевтическом анализе пропифеназона применяются окислительно-восстановительные и кислотно-основные реакции, а также физико-химические методы.
Количественное определениепропифеназона проводят методом неводного титрования в смеси уксусного ангидрида и этиленхлорида; титруют 0,1 моль/л раствором HCl04, определяя конец титрования потенциометрически.
1 мл 0,1 моль/л раствора HCl04 соответствует 23,03 мг пропифеназона.
Фенилбутазон (бутадион)
Строение и свойства
Фенилбутазон - производное пиразолидин-3,5-диона. Его основные свойства ослаблены, поскольку неподеленные пары
электронов атомов азота вступают в р,π-сопряжение с электронами фенильных заместителей. Фенилбутазон проявляет свойства СН-кислоты, что связано со смещением электронной плотности к атомам кислорода карбонильных групп.
В растворах щелочей и других оснований (например, в ДМФА) фенилбутазон депротонируется с образованием мезамерностабилизированных анионов, т.е. кето-енольных таутомерных форм:
В растворах хлороформа, ацетона, диметилсульфоксида фенилбутазон находится в недиссоциированной дикарбонильной форме.
Контроль качества
Определение подлинности.Определение подлинности фенилбутазона основано на его кислотно-основных, восстановительных свойствах, кроме того, применяют физико-химические методы.
Например, с ионами d-элементов фенилбутазон образует нерастворимые соли:
Серебряная малорастворимая соль фенилбутазона - белого цвета. Таким образом, эти реакции используются как дифференцирующие на производные пиразола.
Реакции окисления фенилбутазона обусловлены присутствием в его структуре остатка гидразобензола. Это свойство лежит в основе реакции получения азокрасителя из фенилбутазона.
Согласно НД, к 0,1 г ЛВ добавляют 1 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл HCl, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждают в ледяной воде, добавляют 10 мл воды и фильтруют (отделяют осадок капроновой кислоты). К фильтрату добавляют 3-4 капли раствора натрия нитрита. К 1 мл этого раствора добавляют 1 мл раствора р-нафтола и 2 мл хлороформа. Смесь встряхивают. Хлороформный слой приобретает интенсивно красную окраску в результате образования азокрасителя:
Физико-химические методы контроля качества.Определение подлинности субстанции проводят методом ИК-спектроскопии, сравнивая спектр испытуемого образца со спектром стандарта.
Снимают УФ-спектр раствора, полученного растворением 1 мг фенилбутазона в 10 мл разбавленного раствора Na0H. Объем доводят до 100 мл, добавляя воду. Спектр имеет полосы поглощения с максимумами при 209 и 264 нм (рис. 10.6).
Рис. 10.6. УФ-спектр щелочного раствора фенилбутазона
Испытания на чистоту.В фармацевтической субстанции фенилбутазона контролируют:
- прозрачность и цветность (щелочной раствор ЛВ должен быть прозрачным и бесцветным);
- кислотность и щелочность;
- родственные примеси методом ТСХ;
- тяжелые металлы (не более 10 ppm);
- потеря в массе при высушивании (не более 0,2%);
- сульфатная зола (не более 0,1%).
Количественное определение.Количественное определение фенилбутазона выполняют методом алкалиметрии в ацетоне с индикатором бромтимоловым синим.
1 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида эквивалентен 30, 84 мг C19H20N2O2.
Контрольные вопросы и задания
• Напишите формулы, латинские, МНН и химические названия ЛВ: антипирин, анальгин, бутадион. Укажите функциональные группы.
• С помощью каких качественных реакций можно отличить друг от друга ЛВ, производные пиразола? Напишите уравнения соответствующих реакций.
• Какие химические реакции лежат в основе йодометрического определения феназона и метамизола натрия?
• В чем заключается особенность количественного определения фенилбутазона методом нейтрализации? Напишите уравнение реакции.
• При испытании качества метамизола натрия определяют примесь аминоантипирина, фенилбутазона - примесь гидразобензола. Объясните причины их возможного присутствия в ЛС.
• Сравните требования к качеству пропифеназона и фенилбутазона в соответствии с ЕФ. Статьи прилагаются (приложение 6).
• Решите задачи.
■ На титрование навески фенилбутазона массой m = 0,3057 г затрачено 10,34 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К = 0,998). Каково содержание действующего вещества в фармацевтической субстанции? (Требование НД: от 98 до 100%.) Мr 308,4.
■ Какой объем титранта - 0,1 моль/л раствора йода - потребуется для титрования метамизола натрия массой m = 0,1963 г (Мг 351,4)?
■ Найдите соответствие между методиками идентификации и названиями ЛС. Напишите уравнения реакций.
Фенилбутазон А.К 0,1 г ЛВ прибавили 1 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл HCl; нагрели Метамизол смесь с обратным холодильником в течение натрия 30 мин. Раствор охладили, прибавили
10 мл воды и отфильтровали. К фильтрату прибавили 3-4 капли натрия нитрита. При добавлении р-нафтола и хлороформа органический слой приобретает интенсивную красную окраску.
Б.0,2 г препарата нагрели с 2 мл разведенной кислоты HCl, ощущался острый запах диоксида серы.
Производные имидазола
К производным имидазола относятся ЛВ следующих фармакологических групп:
- м-холиномиметики (пилокарпин) - стимулируют мускариновые рецепторы желез пищеварительной, бронхиальной, внешней секреции; улучшается отток внутриглазной жидкости и понижается внутриглазное давление;
- антигипертензивные средства с миотропным действием (бендазол) - расслабляют гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов, обладают сосудорасширяющим, спазмолитическим, иммуностимулирующим действием.
Имидазол (1,3-диазол) - бесцветный кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, этаноле. Относится к ароматическим соединениям. Пиррольный атом азота N1 обусловливает кислотные свойства молекулы (рКа = 14,2). Пиридиновый атом азота N3 обусловливает основные свойства имидазола (рКBH+ = 7,0). Таким образом, в целом гетероциклическая система имидазола проявляет амфотерные свойства.
В кислой среде образуется имидиний-ион, который стабилизирован делокализацией заряда с участием обоих атомов азота:
При замещении водорода в положении N1 кислотные свойства молекулы утрачиваются.
Имидазол обладает способностью к межмолекулярной ассоциации за счет образования водородных связей между пиридиновым атомом азота и водородом пиррольной группы. Образующиеся ассоциаты могут содержать до 20 молекул имидазола:
Образование ассоциатов влияет на растворимость, а также температуру плавления и температуру кипения, которые заметно выше у имидазола по сравнению с другими азолами.
Пилокарпина гидрохлорид
Строение и свойства
Пилокарпин - бициклическое соединение, в котором замещенный имидазольный и насыщенный фурановый (лактонный) циклы связаны между собой метиленовой группой -СН2. Два асимметрических атома углерода в фурановом цикле обусловливают оптическую активность пилокарпина, что находит отражение в особенностях фармацевтического анализа лекарственного вещества, например, методом поляриметрии (см. табл. 10.14).
Таблица 10.14.