Производные салициловой кислоты
Начиная разговор об этих препаратах, нельзя не вспомнить о хорошо известном из книг и фильмов пристрастии американцев к противовоспалительному препарату аспирину, а точнее, ацетилсалициловой кислоте. Недомогая, заболев, а тем более перебрав накануне спиртного, редкий американец не проглотит пару-другую таблеток аспирина. Способность этого препарата препятствовать действию алкоголя и облегчать болезненный выход из состояния опьянения были подмечены давно. Механизм такого благотворного влияния аспирина долгое время оставался неясен, и только сравнительно недавно стало известно, что ацетилсалициловая кислота оказывает стабилизирующее действие на мембраны клеток. Снижая активность ферментов простагландинсинтетазы, этот препарат тормозит синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, резко ускоряющийся под действием этилового спирта. В свою очередь арахидоновая кислота входит в состав липидного слоя мембран.
Недавно было выдвинуто предположение, что механизм действия противовоспалительных агентов связан с биосинтезом простагландинов Исходными веществами для синтеза простагландинов служат три вида ненасыщенных алифатических кислот с 20-ю атомами углерода, которые присутствуют в клеточных мембранах в составе фосфолипидов и превращаются в простагландины в процессе ряда химических реакций. Кроме того, образуется группа веществ играющая существенную роль в возникновении аллергических заболеваний. Гидрокортизон и другие противовоспалительные препараты стероидного типа тормозят весь процесс биосинтеза простагландинов. Нестероидные противовоспалительные препараты могут ингибировать ту или иную стадию процесса биосинтеза в зависимости от их строения. Аспирин и индометациновые препараты специфически ингибируют простагландинциклооксиге-назу и подавляют биосинтез всех простагландинов и тромбоксинов. Аспирин, являющийся одним из самых старых медицинских препаратов, обладает, как известно, побочным действием - вызывает кровотечение в желудке и другие нарушения пищеварительной системы. Получены фторсодержащие препараты - аналоги аспирина.
Флуфенизал Дифлуфенизал
Флуфенизал в 4-5 раз эффективнее аспирина по противовоспалительной активности и при этом лишь незначительно воздействует на пищеварительную систему. Дифлуфенизал содержит свободную гидроксильную группу и хорошо усваивается организмом. При воспалении суставов, вызываемых простейшими микроорганизмами, он обладает в 5-7 раз более сильным болеутоляющим действием, чем аспирин, не препятствует свертыванию тромбоцитов, в связи с этим является эффективным обезболивающим средством после хирургических операций.
Фенаминовые кислоты, являющиеся производными фенилантраниловой кислоты оказывают противовоспалительное действие. Трифлумин, отличающийся от нифлумовой кислоты положением заместителя в пиридиновом кольце, оказывает слабое противовоспалительное действие, но является прекрасным мочегонным средством.
Кислота мефенаминовая Кислота нифлумовая Трифлумин
Дифлумидон и трифлумидат, имеющие строение сульфамидов эффективны при лечении водянки.
Дифлумидон Трифлумидат
По-видимому, введение дифтор- или трифторметилсульфогруппы увеличивает маслорастворимость препаратов и улучшает их усвояемость организмом. Таким образом, в качестве противовоспалительных препаратов используют соединения самого различного строения, иногда обладающих другими видами активности.
Мефенаминовую кислоту получают в промышленности из о-ксилола. При нитровании образуется смесь двух изомеров, соотношение которых зависит от ”фактора нитрующей активности”. Чем выше этот ”фактор”, тем больше образуется нужного орто-изомера (до 55%).
Смесь нитроксилолов восстанавливают до ксилидинов железом в соляной кислоте или гидрированием нитрогруппы водородом в присутствии палладиевого катализатора. Полученную смесь ксилидинов переводят в сернокислые соли и разделяют путем кристаллизации (орто-изомер малорастворим в воде). Очищенный о-ксилидин или его сернокислую соль алкилируют в присутствии меди о-хлор-бензойной кислотой и получают мефенаминовую кислоту
.