Холиноблокирующие средства
| М-холино- блокаторы Неселективные Атропина сульфат Тропикамид Скополамина гидробромид Беллалгин Белластезин Метоциний иодид Платифиллина гидротартрат Селективные Пирензепин Ипратропий бромид Тиотропий бромид | Ганглио- блокаторы Гексаметоний Триметафан Трепирия йодид | Миорелак- санты Суксаметоний Тубокурарина хлорид Диплацин Пипекуроний Панкурония бромид | М-Н-холино блокаторыТригексифенидил Бипериден |
Холиноблокирующими или антихолинергическими средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Блокируя рецепторы, они действуют противоположно ацетилхолину.
М - холиноблокаторы
Лекарственные средства этой группы блокируют М - холинорецепторы и препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина. При этом устраняется (блокируется) парасимпатическая иннервация органов и возникают соответствующие эффекты: снижение секреции слюнных, потовых, бронхиальных, пищеварительных желез, расширение бронхов, снижение тонуса гладких мышц и перистальтики внутренних органов, тахикардия и усиление сердечных сокращений; при местном применении вызывают расширение зрачка (мидриаз), паралич аккомодации (зрение устанавливается на дальнее видение), повышение внутриглазного давления.
Неселективные М - холиноблокаторы
Они влияют на периферические и центральные М-холинорецепторы. Среди них выделяют растительные и синтетические лекарственные средства.
Атропин – алкалоид ряда растений из семейства пасленовых: красавка, дурман, белена и др. Выпускается в виде атропина сульфата. Является рацематом, представляет собой смесь L- и Д-изомеров гиосциамина. Получают также синтетическим путём. Вызывает все вышеперечисленные эффекты. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства, влияние на глаз, секрецию желез, проводящую систему сердца. В больших дозах атропин стимулирует кору головного мозга и может вызвать двигательное и речевое беспокойство.
Применяют атропин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при спазмах кишечника и мочевых путей, при бронхиальной астме, при брадикардии и атриовентрикулярной блокаде сердца, при повышенной потливости, для снижения слюнотечения при болезни Паркинсона, для премедикации перед наркозом в связи с его способностью подавлять секрецию слюнных и бронхиальных желез, при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.
В глазной практике атропин применяется для расширения зрачка с диагностической целью и при острых воспалительных заболеваниях и травмах глаз. Максимальное расширение зрачка наступает через 30-40 минут и длится 7-10 дней. Менее продолжительно действуют атропиноподобные лекарственные средства Гоматропин (15-20 часов) и Тропикамид (2-6 часов).
Нежелательные эффекты атропина связаны с его М-холиноблокирующим действием: сухость полости рта, кожи, нарушение зрения, тахикардия, изменение тембра голоса, нарушение мочеотделения, запор. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.
Противопоказаны атропин и М-холиноблокаторы при глаукоме, повышенной чувствительности к ним, при лихорадке, в жаркое время года (из-за возможности «теплового удара»).
При отравлении атропином отмечаются сухость слизистой полости рта, носоглотки, нарушение глотания, речи; сухость и гиперемия кожных покровов, повышение температуры тела, расширение зрачков, фотофобия (светобоязнь). Характерны двигательное и речевое возбуждение, бред, галлюцинации.
Отравление возникает при передозировке ЛС или при поедании частей растения, содержащего алкалоиды. Помощь при остром отравлении заключается в промывании желудка, использовании солевых слабительных, активированного угля, диуретиков. При выраженном возбуждении используют диазепам и другие средства, угнетающие ЦНС. Вводят также функциональные антагонисты из группы антихолинэстеразных средств – физостигмина салицилат.
Из ЛС, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), получаемые из листьев и травы этого растения. Настойку красавки, таблетки «Бекарбон»,«Бесалол»,«Бепасал», «Беллалгин»,«Белластезин» применяют при спазматических болях желудочно-кишечного тракта. Экстракт красавки входит в состав свечей «Бетиол»,«Анузол», применяемых при геморрое и трещинах заднего прохода. Таблетки «Беллатаминал»,«Белласпон», содержащие сумму алкалоидов красавки, применяют при повышенной раздражительности, неврозах и др.
Скополамин (гиосцин) является атропиноподобным алкалоидом тех же растений. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами, оказывает более сильное действие на глаз и секрецию желез. В отличие от атропина угнетает ЦНС, вызывает успокоение и сонливость, действует на экстрапирамидную систему и вестибулярный аппарат. Выпускается в виде скополамина гидробромида.
Применяется по тем же показаниям, что и атропин, а также при морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»). Противорвотным действием при укачивании обладают также Авиа-море,Локомотив.
Платифиллин – алкалоид крестовника. Используется в виде соли гидротартрата. Оказывает более выраженное периферическое спазмолитическое действие. Применяют главным образом при спазмах желудка, кишечника, желчных путей, мочеточников.
Метоциний йодид (метацин) – синтетический М-холиноблокатор. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, на ЦНС не влияет. По влиянию на бронхиальную мускулатуру более активен, чем атропин, сильнее подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Расслабляет мускулатуру пищевода, кишечника, желудка, но оказывает значительно меньшее мидриатическое действие, чем атропин.
Применяют метацин при спазмах гладкомышечных органов. Эффективен при купировании почечных и печеночных колик. Нежелательные побочные эффекты проявляются реже.
Селективные М - холиноблокаторы
Пирензепин (гастрозепин, гастрил) избирательно блокирует М1-холинорецепторы желудка и подавляет секрецию соляной кислоты. Применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидных гастритах. Нежелательные побочные эффекты проявляются редко: сухость во рту, диспепсические явления, легкое нарушение аккомодации. Противопоказан при глаукоме.
Ипратропий бромид (атровент), Тиотропий бромид (спирива) – блокируют М-холинорецепторы бронхов, оказывают бронхолитическое действие, уменьшают секрецию желез. Применяют при бронхиальной астме. Ипратропий входит в состав комбинированных аэрозолей «Беродуал», «Комбивент». Нежелательные побочные эффекты: сухость во рту, повышение вязкости мокроты, аллергические реакции.
Н - холиноблокаторы
К этой группе относятся ганглиоблокирующие средства и блокаторы нервно-мышечных синапсов.
Ганглиоблокаторы
Эти вещества блокируют Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, мозгового вещества надпочечников, синокаротидной зоны. При этом блокируются Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических нервов одновременно. Из-за угнетения симпатических ганглиев нарушается передача импульсов к кровеносным сосудам, в результате чего сосуды расширяются, снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов ведет к улучшению кровообращения в них. При блокаде парасимпатических ганглиев снижается секреция желез (потовых, слюнных, пищеварительных), расслабляется мускулатура бронхов, тормозится моторика пищеварительного тракта.
Гексаметоний (бензогексоний) является четвертичным аммониевым соединением, обладает сильной ганглиоблокирующей активностью. Более активен при парентеральном введении. Применяется при спазмах периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно и др.), для управляемой гипотензии во время операций, при отеке легких, мозга (на фоне повышенного АД), реже – при язвенной болезни желудка, бронхиальной астме, спазмах кишечника и др., гипертонической болезни.
При введении гексаметония и других ганглиоблокаторов возможно развитие ортостатического коллапса. Для его предупреждения больным рекомендуется в течение 1-2 часов после инъекции ганглиоблокатора находится в положении лежа. При явлениях коллапса следует ввести a-адреномиметические средства.
При применении бензогексония возможны также общая слабость, головокружение, сухость во рту, тахикардия, расширение зрачков, угнетение дыхания, запор, нарушение мочеиспускания.
Противопоказано ЛС при гипотензии, при инфаркте миокарда в острой стадии, при поражении почек и печени, при тромбозах, дегенеративных изменениях в ЦНС. Осторожность нужна при назначениях лицам пожилого возраста.
Трепирия йодид (гигроний) и Триметафан (арфонад) оказывают кратковременное ганглиоблокирующее действие. Применяются для управляемой гипотензии и для купирования гипертонических кризов. Вводят их в вену капельно.
В настоящее время ганглиоблокаторы применяются редко.
Миорелаксанты (от греч. – mys – мышцы, лат. – relaxio – ослабление) (курареподобные средства)
ЛС этой группы избирательно блокируют Н-холинорецепторы в нервно-мышечных синапсах и вызывают расслабление скелетных мышц. Их называют курареподобными средствами по названию стрельного яда «кураре», использовавшегося индейцами во время охоты для обездвиживания животных.
По механизму действия различают две группы миорелаксантов: недеполяризующие (антидеполяризующие) и деполяризующие.
Большинство ЛС – антидеполяризующие. Они взаимодействуют с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны нервно-мышечных синапсов и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Их антагонистами являются антихолинэстеразные средства (неостигмин, галантамин): угнетая в соответствующих дозах активность холинэстеразы, они способствуют накоплению в области синапсов ацетилхолина, с повышением концентрации которого ослабляется взаимодействие курареподобных веществ с Н-холинорецепторами и восстанавливается нервно-мышечная проводимость. К ним относятся Тубокурарина хлорид,Диплацин,Панкурония бромид (павулон), Пипекурония бромид (ардуан) и др. Эти ЛС применяют для расслабления мускулатуры во время операции, при интубации трахеи, при репозиции костных отломков, при судорогах, столбняке, для вправления вывихов.
Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности: сначала расслабляются мышцы лица и шеи, затем конечностей и туловища, в последнюю очередь – межреберная мускулатура и диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.
Другая группа ЛС – деполяризующие миорелаксанты. Они вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, при этом происходит реполяризация и последующие импульсы не проходят. ЛС этой группы относительно быстро гидролизуются холинэстеразой и при однократном введении оказывают кратковременное действие. Они не имеют антагонистов. Таким ЛС является Суксаметония хлорид (дитилин, листенон). Его вводят в вену. Он быстро и кратковременно расслабляет скелетную мускулатуру. Для более длительного расслабления мышц необходимо повторное введение ЛС.
При применении миорелаксантов обеих групп, как правило, развивается паралич дыхательных мышц, поэтому их использование разрешается только при наличии условий для проведения искусственного дыхания.
Из нежелательных побочных эффектов иногда отмечаются понижение артериального давления и бронхоспазм. Противопоказаны при миастении, с осторожностью необходимо использовать при нарушении функции почек и печени, а также в старческом возрасте.
М, Н - холиноблокаторы
Эти ЛС оказывают периферическое и центральное М- холиноблокирующее действие. Центральное действие способствуетснижению или устранению двигательных нарушений (тремор, ригидность), связанных с поражением экстрапирамидной системы. Широкое применение получил Тригексифенидил (циклодол, паркопан) при лечении болезни Паркинсона. При применении ЛС могут возникнуть побочные явления, связанные с его холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. ЛС противопоказано при глаукоме, заболеваниях сердца, пожилым людям.
Аналогичным действием обладают Бипериден (акинетон), Дексетимид (тремблекс).
| Название ЛС, синонимы, условия хранения | Формы выпуска | Способы применения |
| Pilocarpini hydrochoridum (А) | Гл. капли 2% р-р – 2 мл м 1%, 2%, 10% р-р – 5 мл, 10 мл Гл. пленки | В полость конъюнктивы 11-2 капли 2-3 раза в сутки Закладывать за веко 1 раз в сутки |
| Tabex | Табл. 0,0015 | Принимать по схеме |
| Neostigminum (Proserinum) (А) | Табл. 0,015 Амп. 0,05% - 1 мл Гл. капли 0,5% - 5 мл | По 1 табл. 2-3 раза в сутки Под кожу 1мл В полость конъюнктивы по 1-2 капли 2-3 раза в сутки |
| Galantamini hydrobromidum (Nivalinum) (А) | Табл. 0,02; 0,005 Амп. 0,25%; 0,5%; 1% р-р – 1мл. | По 1 табл. 2-3 раза в сутки после еды Под кожу по 1мл |
| Distigmini bromidum (Ubretidum) (А) | Табл. 0,005 Амп. 0,05%; 0,1% р-р – 1мл. | По 1 табл. 1 раз в сутки Под кожу по 1 мл |
| Atropini sulfas (А) | Гл. капли 1% р-р – 5мл | В полость конъюнктивы по 1-2 капли |
| Амп. 0,1% р-р – 1мл | Под кожу 0,25-1мл | |
| T-ra Belladonnae (Б) | Флак. 10 мл | По 5-10 капель на прием |
| «Becarbonum» | Офиц. табл. | По 1 табл. 2-3 раза в сутки |
| «Anusolum» | Офиц. свечи | По 1 свече в прямую кишку на ночь |
| Scopolamini hydrobromidun (А) | Флак. 0,25% р-р – 5мл | В полость конъюнктивы по 1-2 капли 2-3 раза в сутки |
| Амп. 0,05% р-р – 1 мл | Под кожу 0,5-1 мл | |
| «Aeronum» (Б) | Офиц. табл. | По 1-2 табл. перед полетом |
| Metacinium iodidum (Methacinum) (А) | Табл. 0,002 Амп. 0,1% р-р – 1мл | По 1-2 табл. 2-3 раза в сутки Под кожу (в мышцу, в вену) по 1мл |
| Pirenzepinum (Gastrilum, Gastrozepinum) | Табл. 0,025; 0,05 Амп. 0,5% р-р – 2мл | По 2 табл. 2 раза в сутки до еды В мышцу (в вену) по 2мл |
| Ipratropium bromidum (Atroventum) | Табл. 0,01 Аэрозоль 300 доз | По 1 табл. 2-3 раза в сутки до еды Вдыхать 2-3 раза в сутки |
| Hexamethonium (Benzohexonium) (Б) | Табл. 0,1; 0,025 Амп. .2,5% р-р – 1мл | По 1-2 табл. 3-4 раза в сутки Под кожу (в мышцу) 1мл 1-2 раза в сутки |
| Trepirium iodidum (Hygronium) (Б) | Амп. 0,1 сухого в-ва | В вену капельно на 0,9% р-ре хлорида натрия |
| Tubocurarini chloridum (А) | Амп. 1% р-р – 1,5мл | В вену по 0,5мл на 1кг массы тела |
| Diplacinum (А) | Амп. 2% р-р – 5мл | В вену по 0,25мл на 1кг массы тела |
| Suxamethonium chloridum (Dithylinum) (А) | Амп. 2% р-р – 2 мл и 5мл | В вену по 0,1мл на 1кг массы тела |
Контрольные вопросы
1.Понятие о холинорецепторах, их классификация. Локализация М- и Н-холинорецепторов.
2.Что такое холиномиметики и холиноблокаторы? Их классификация.
3.Фармакодинамика М-холиномиметических средств, их действие на глаз, секрецию желез, тонус гладкомышечных органов. Показания к применению.
4.Каковы симптомы отравления ядовитыми грибами, помощь при отравлении?
5.Каков механизм действия Н-холиномиметиков на дыхание и артериальное давление?
6.Каков механизм действия и показания к применению антихолинэстеразных средств?
7.Симптомы отравления ФОС, лекарственная помощь.
8.Какие фармакологические группы применяются при глаукоме?
9.В каких случаях показано применение М-холиноблокаторов? Их деление на селективные и неселективные ЛС.
10.Почему ганглиоблокаторы снижают артериальное давление?
11.Что такое миорелаксанты? Их применение в анестезиологии.
12.Особенности действия миорелаксантов, их нежелательные эффекты.
Тесты для закрепления
1.Укажите вещества, при применении которых возбуждаются одновременно М- и Н-холинорецепторы?
а) Пилокарпин б) Физостигмин в) Прозерин г) Цититон
2. Какие эффекты наблюдаются при применении М-холиноблокаторов?
а) Сужение зрачков снижение внутриглазного давления б) Расширение зрачков и повышение внутриглазного давления в) Брадикардия
г) Тахикардия д) Снижение секреции желез е) Повышение секреции желез
3. Как изменится действие атропина на фоне применения прозерина?
а) Усилится б) Снизится в) Не изменится
4. Отметить показания к применению антихолинэстеразных средств.
а) Глаукома б) Язвенная болезнь желудка в) Бронхиальная астма
г) Атония кишечника
5.Отметить селективные М-холиноблокаторы.
а) Скополамин б) Метацин в) Атровент г) Гастрозепин д) Пилокарпин
6.Укажите ЛС с противорвотным действием.
а) Атропин б) Убретид в) Аэрон г) Прозерин
7.Отметить ЛС, применяемое при артериальной гипертензии.
а) Атропин б) Бензогексоний в) Прозерин г) Дитилин
Правильные ответы:
1 – б,в;
2 – б,г,д;
3 – в;
4 – а,г;
5 – в,г;
6 – в;
7 – б.
Глава 3.2.2 Средства, действующие в области адренергических синапсов (адренергические средства)
Адренергические синапсы находятся в окончаниях симпатических нервов. Передача нервных импульсов в них осуществляется с помощью медиаторов катехоламинов: норадреналина, адреналина. Основным медиатором является норадреналин, который синтезируется в теле нейрона и депонируется в везикулах (гранулах) пресинаптической мембраны. Затем под влиянием пришедшего нервного импульса норадреналин высвобождается из нервного окончания и взаимодействует с адренорецепторами постсинаптической мембраны, что сопровождается развитием специфических фармакологических эффектов. Это действие кратковременно: несколько секунд. Инактивация медиатора осуществляется путем обратного захвата из синаптической щели нервным окончанием и с помощью ферментов моноаминооксидазы (МАО) и катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ). (Рис. 12).
МАО – моноаминоксидаза; КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза;
ПреАР – пресинаптические адренорецепторы; Эф – эффекторная клетка.
Рис. 12 Адренергический синапс (схема)
Различают a- и b-адренорецепторы. Они находятся в одних и тех же органах, но в каждом преобладает один из этих типов рецепторов. В свою очередь они подразделяются на a1 – (сосуды, глаза) и a2-адренорецепторы (ЦНС), b1- (сердце) и b2-адренорецепторы (бронхи, сосуды, матка, печень). При возбуждении a1-адренорецепторов отмечаются сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, что способствует уменьшению воспалительных явлений, снижению набухания и секреции слизистой и внутренних органов, расположенных в брюшной полости, при этом повышается тонус, артериальное и венозное давление, расширяются зрачки.
При возбуждении a2-адренорецепторов ЦНС (клонидин) понижается возбудимость сосудодвигательного центра, снижается тонус сосудов и падает артериальное давление.
При возбуждении b1-адренорецепторов повышается скорость проведения импульсов в миокарде, увеличивается сила и частота сердечных сокращений. При возбуждении b2-адренорецепторов расслабляются гладкие мышцы бронхов, кишечника, желчных ходов и матки, расширяются сосуды скелетных мышц, легких, сердца и мозга, усиливается гликогенолиз (образование глюкозы из гликогена) в печени и мышцах.
Адренергические средства могут влиять на синтез, депонирование и высвобождение медиаторов; взаимодействовать непосредственно с адренорецепторами; тормозить инактивацию и обратный захват медиатора.