Антикоагулянты непрямого действия. Антикоагулянты этой группы - синтетические вещества, производные кумарина (этилбискумацетат, аценокумарол
Антикоагулянты этой группы - синтетические вещества, производные кумарина (этилбискумацетат, аценокумарол, варфарин, фепромарон, фенпрокурон, нитрофарин) и индандиона (фениндион, омефин и др.). Они плохо растворимы в воде, исключая их натриевые соли. По этой причине их назначают преимущественно перорально. Обладая структурным сходством с витамином К1 они занимают его место в ферментативной системе, участвующей в образовании факторов свертывания II, VII, IX, X и нарушают нормальное образование их молекул, а следовательно, и активность. В первую очередь снижается активность факторов VII и IX и только позднее- факторов II и X. В результате снижения синтеза X, IX и XII факторов нарушается процесс образования тромбопластина, что ведет к замедлению свертываемости крови. Указанные факторы в первую очередь необходимы для образования фибринных (венозных) тромбов. В связи с этим основное значение антикоагулянты непрямого действия имеют для профилактики и лечения заболеваний, связанных с образованием фибринных тромбов в различных венах. В силу своего механизма действия непрямые антикоагулянты эффективны только в организме. Они действуют не сразу: латентный период составляет 24-72 ч. Однако в отличие от прямых антикоагулянтов эффект продолжается в течение нескольких суток.
Производные кумариного и индандионового ряда быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта, в плазме крови связываются с альбуминами и после достижения максимума концентрации переходят в органы и ткани. Все они, за исключением синкумара, претерпевают превращения, преимущественно в печени, выделяются с желчью в кишечник, где подвергаются всасыванию и выделяются с мочой.
Медленно элиминируется варфарин, фепромарон, фенпрокурон, а более быстро - этилбискумацетат, аценокумарол, фениндион и нитрофарин. Препараты первой группы действуют продолжительно, эффект их развивается постепенно, они способны к кумуляции, хотя дают более ровную и полную кривую снижения свертываемости крови. Эффект препаратов второй группы развивается быстро и менее продолжительно, они не кумулируют, но в связи с коротким эффектом кривая снижения гемокоагуляции может иметь склонность к колебаниям. Антикоагулянты непрямого действия используют с целью длительного снижения свертываемости крови, что позволяет уменьшить вероятность возникновения тромбов, а в случае их появления - остановить их дальнейший рост. Перед началом лечения непрямыми антикоагулянтами обязательно определяют протромбиновый индекс по Квику, который при оптимальных дозировках должен увеличиваться в 2-2,5 раза. Меньшие дозы не дают надежного эффекта, а большие могут вызвать геморрагические осложнения. Повторные определения делают ежедневно в первые три дня лечения: в последующем - не менее 2 раз в неделю. Наиболее частые осложнения микро- и макрогематурии (помимо определения протромбинового индекса по Квику необходимы регулярные анализы мочи), кровотечение из десен и носа, кровоизлияния в подкожную клетчатку, слизистые оболочки и др. проявления геморрагического диатеза.
При симптомах передозировки отменяют препарат, назначают препараты витамина К1 вещества, повышающие резистентность капилляров (витамин Р, аскорбиновая кислота и др.), а при отсутствии эффекта производят переливание крови.
Этил бискумацетат (неодикумарин), аценокумарол, фениндион.
Фармакодинамика. Препараты понижают свертывание крови, расширяют коронарные сосуды, увеличивают проницаемость сосудов, расслабляют мускулатуру бронхов, кишечника, увеличивают выделение мочевой кислоты. Фениндион действует наиболее длительно (до 4 дней), этил бискумацетат – до 48 часов.
Механизм действия. Блокируют синтез протромбина, проконвертина, IX и Х факторов свертывания крови в печени.
Показания. Лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболии.
Побочные эффекты. Маточные, кишечные, желудочные кровотечения, боли в животе, тошнота, рвота, неприятный вкус во рту, уртикарная и эритематозная сыпь на коже.
АНТИАГРЕГАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
В процессе свертывания крови значительная роль принадлежит тромбоцитам. Если в системе вен тромбы образуются при равном участии тромбоцитов и плазменных факторов коагуляции, то в артериальных сосудах тромбоциты являются главным фактором тромбообразования. Тромбоциты контактируют с поврежденной сосудистой стенкой, происходит адгезия и агрегация кровяных пластинок, что приводит к освобождению АДФ и запуску цепи реакций, ведущих к возникновению "белых" тромбов. Повреждение эндотелия сосудов при контакте тромбоцитов с субэндотелиальным коллагеном является ключевым звеном в организации тромбов в артериальных сосудах, индуцирующих необратимую агрегацию тромбоцитов с констрикцией агрегатов и образованием первичного тромба. Тромбоциты содержат различные вещества, в том числе натрий, калий, магний, кальций, фосфор, липиды, аминокислоты, протеины. Около 50% протеинов составляет тромбостенин, который подобно мышечному актомиозину обеспечивает конрактильную активность тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов оказывает решающее воздействие на тромбы и, естественно, на все факторы, способствующие тромбообразованию. И наоборот, ингибирование агрегации тромбоцитов препятствует этому процессу. Индукторами агрегации являются коллаген, АДФ, адреналин, норадреналин, серотонин, гистамин, тромбин, кальций. Снижение содержания и активности цАМФ в тромбоцитах ведет к их агрегации. В мембране тромбоцитов под влиянием коллагена, АДФ, адреналина, тромбина происходит активация фосфолипазы, которая из фосфолипидов мембраны освобождает арахидиновую кислоту - предшественника простагландинов. При этом одни простагландины могут вызывать агрегацию тромбоцитов, а другие - ингибировать этот процесс. Под влиянием тромбоксансинтетазы из арахидоновой кислоты образуется тромбоксан Аг (ТХА2)-один из самых сильных индукторов агрегации тромбоцитов, обладающий к тому же сосудосуживающим эффектом. Многие вещества, взаимодействующие с активаторами и индукторами агрегации тромбоцитов, способны предупредить или ограничить процесс тромбообразования в артериальных сосудах. Агрегацию, вызванную АДФ, могут подавлять АТФ, аденозин и его некоторые дериваты, а также препараты, сохраняющие активность аденозина за счет угнетения аденозиидезаминазы. Антигистаминные средства, антагонисты серотонина также обладают антиагрегирующими свойствами. Гепарин в малых концентрациях блокирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, а в больших - коллагеном и адреналином.
Многие препараты, повышающие содержание цАМФ в тромбоцитах или за счет стимуляции аденилатциклазы, или благодаря ингибированию фосфодиэстеразы, подавляют агрегацию тромбоцитов. С повышением содержания цАМФ связан антиагрегирующий эффект некоторых простагландинов (ПГЕ1, ПГЕ2, ПГИ2-простациклин, метаболит арахидоновой кислоты, синтезирующийся в артериальной стенке). Под влиянием простагландиновой циклооксигеназы тромбоцитов из арахидоновой кислоты образуются различные простагландины, в том числе ПГН2 и ПГТ2. Из последних в свою очередь под воздействием простациклинсинтетазы, содержащейся в эндотелии стенки сосудов, синтезируется простациклин. Выше уже отмечалось, что ряд простагландинов способствует агрегации тромбоцитов (ПГЕ2 и др.) Естественно, что препараты, ингибирующие синтез агрегирующих простагландинов, являются антиагрегантами. Аптиагрегирующий эффект, однако, многих из них невелик или проявляется при применении доз, вызывающих осложнения. О клинической эффективности ряда препаратов еще не сложилось окончательное мнение. Поэтому ниже дается характеристика антиагрегантов, которым дана положительная оценка в клинике. К таким препаратам относятся ацетилсалициловая кислота (аспирин), сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин.