ГРУППЫ НАРУШЕНИЙ И РЕАКТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В СИСТЕМЕ ЭРИТРОЦИТОВ
И.О. ПРОХОРЕНКО, О.С. СЕРГЕЕВ
ЧАСТНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ
УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ
ДЛЯ СТУДЕНТОВ МЕДИЦИНСКИХ ИНСТИТУТОВ
Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и
фармацевтическому образованию ВУЗов Российской Федерации в качестве
учебного пособия для студентов медицинских ВУЗов.
Проректор ММА им. И.М. Сеченова, зам. председателя УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов Российской Федерации
профессор И.Н. Денисов
САМАРА 2008
Схема 1
УДК 612.02Л.И. Уксусова. Патофизиология системы крови. Учебное пособие для студентов медицинских институтов. Самара, 2008, 119 с., Библ. 12, Схем и Таблиц 12.
В «Учебном пособии» подробно представлены теоретический блок информации, где изложен систематический курс лекций по патофизиологии системы «Кровь» и основанные на нем ситуационные задачи, тестовые задания с эталонными ответами на них, наборы типовых гемограмм и ситуационных задач. Материалы предназначены для студентов медицинских институтов и университетов медико-биологического профиля, могут быть использованы ординаторами, аспирантами, субординаторами и врачами-гематологами, в том числе для самоконтроля.
Рецензенты: доктор медицинских наук профессор В.А. Кондурцев, доктор медицинских наук профессор Р.А. Дробышева.
@ Самарский государственный медицинский институт.
СОДЕРЖАНИЕ
Физиология эритроцитов…………………………………………………………………
Патофизиология эритрона………………………………………………………………...
Группы нарушений и реактивных изменений в системе эритроцитов………………...
Анемии……………………………………………………………………………………..
Постгеморрагические анемии…………………………………………………….
Гемолитические анемии…………………………………………………………..
Дизэритропоэтические анемии…………………………………………………...
Дизэритропоэтические анемии, развивающиеся в результате………….
преимущественного нарушения пролиферации стволовых клеток.
Дизэритропоэтические анемии, развивающиеся вследствие
Преимущественного повреждения клеток-предшественниц
миелопоэза и/или эритропоэтинчувствительных клеток……………….
Дизэритропоэтические анемии вследствие
нарушения синтеза нуклеиновых кислот………………………………...
Тестовые задания и эталоны ответов на тестовые задания……………………………..
по теме «Патофизиология эритроцитов»………………………………………………...
Патофизиология лейкоцитов………………………………...............................................
Тестовые задания и эталоны ответов на тестовые……………………………………....
задания по теме «Патофизиология лейкоцитов»………………………………………..
Гемобластозы …..……………..………………………………………..………………….
Тестовые задания и эталоны ответов на тестовые ……………………………………...
задания по теме «Гемобластозы»………………………………………………………...
Патофизиология тромбоцитов и свертывания крови…………………………………...
Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза………………………………….
Нарушения коагуляционного гемостаза.……………….………………………..
Тестовые задания и эталоны ответов на тестовые задания……………………………..
по теме «Патофизиология тромбоцитов и свертывания крови»……………………….
Набор ситуационных задач по теме «Патология крови»……………………………….
Набор типовых гемограмм при заболеваниях крови и
других систем организма…………………………………………………………………
Примеры решения задач по разделу «Патофизиология системы крови»……………..
Глоссарий………………………………………………………………………………….
Принятые в тексте сокращения…………………………………………………………..
Литература……………………………………………………..…………………………..
ФИЗИОЛОГИЯ ЭРИТРОНА
Кровь является внутренней средой организма и выполняет множество функций. Она состоит из форменных элементов (42-45 л/л) и плазмы (55-58 л/л); это соотношение называется гематокритом. Из множества функций крови выделим такие, как гомеостатическую, защитную (защитные белки плазмы, плазменные и клеточные факторы свертывающей системы, лейкоциты, включая иммуноциты) и транспортную (снабжение тканей пластическими и энергетическими субстратами, биологически активными веществами, гормонами, кислородом, выведение метаболитов и токсинов). В настоящей главе рассматривается дыхательная функция, которая обеспечивается системой красной крови – эритроном. Он включает в себя три субсистемы:
1) систему эритропоэза – костный мозг;
2) систему разрушения, или эритродиереза (селезенка, костный мозг, печень, фагоцитирующие мононуклеары; фагоцитоз и разрушение эритроцитов осуществляется в течение 10 мин);
3) систему циркуляции эритроцитов – кровеносное русло.
В общем объеме крови (3,5-5 л, 6-8 % от массы тела) одномоментно находится около 25 триллионов красных кровяных телец (за норму принята величина 4,5-5´1012/л для мужчин и 4-4,5´1012/л для женщин). Изменения общего объема крови выражается такими понятиями как гиперволемия и гиповолемия. Если количество циркулирующих форменных элементов изменяется в ту или другую сторону от «простой» нормоволемии, к ним добавляют термины «полицитемическая» и «олигоцитемическая», хотя в патологии вышеуказанные формы нормоволемий могут встречаться также.
Ежедневно воспроизводится до 360 млрд. эритроцитов, что составляет примерно 7 кг биомассы в год. Нормальный эритроцит называется нормоцитом. Современные автоматические счетчики крови позволяют определять следующие параметры эритроцитов: диаметр 7,2-7,5 мкм, толщина 2,2 мкм, MCV– средний объем в фемтолитрах (75-100 фл), MCH– средний уровень гемоглобина в эритроците в пикограммах (26-33 пг), MCHC– средняя концентрация гемоглобина в каждом эритроците (32-36 г/%), RDW – показатель распределения эритроцитов по объему, или показатель степени анизоцитоза (ПСА, 13,5±1,5%). Продолжительность жизни нормоцита /составляет 100-140 дней. Эритроцит на 90 % заполнен гемоглобином, который обеспечивает транспорт кислорода и углекислого газа. Соединение гемоглобина с кислородом называется оксигемоглобином, с углекислым газом – карбогемоглобином; деоксигенированный гемоглобин называется восстановленным. Нормальное содержание гемоглобина в единице объема крови колеблется у мужчин в пределах 140-165, у женщин – 120-140 г/л (8-10 и 7,4-8,7 ммоль/л, соответственно). Отношение количества гемоглобина к числу эритроцитов в единице объема крови получило наименование цветового показателя, который отражает степень насыщения эритроцита гемоглобином. В норме его величина колеблется в пределах 0,85-1,1. На практике цифровое значение цветового показателя определяется отношением утроенной величины гемоглобина (в г/л) к количеству эритроцитов (в млн./мкл).
Кроветворение (гемопоэз и, в частности эритропоэз) начинается во внутриутробном периоде с 20 дня жизни плода и условно представляется в виде трех этапов.
I. Первый этап связывают с образованием эритроцитов внутрисосудисто в желточном мешке – так называемый мезодермальный этап кроветворения. Он заканчивается к 4 месяцу внутриутробной жизни. Примитивные клетки красной крови получили наименование эритробластов, или мегалобластов (мегалос – огромный), которые превращаются в мегалоциты и содержат фетальный гемоглобин (Hb-F).
II. Второй этап получил наименование печеночного кроветворения. Он начинается с пятой недели и продолжается до пятого месяца жизни плода. Кроме печени, в эритропоэзе принимает участие селезенка. Этот тип кроветворения относится к нормобластическому, т.е. нормальному типу эритропоэза. Эритроциты, как и в первом случае, также синтезируют фетальный гемоглобин.
III. Третий этап миелоидный, т.е. костномозговой, получил наименование нормобластического типа кроветворения. Он вытесняет гепатолиенальный тип эритропоэза, начиная с пятого месяца внутриутробного развития. И вновь эритроциты содержат Hb-F, но к моменту рождения на долю зрелого («взрослого») гемоглобина (Hb-А) приходится 50% всего содержащегося в нормоците гемоглобина.
Масса костного мозга взрослого человека находится в ограниченных пределах, достигая в среднем 2,5-3,2 кг (4,6 % от массы тела). Соотношение миелоидного и эритроидного ростков костного мозга в норме равно 3:1. Таким образом, только треть его массы приходится на эритроидный росток. Суммарный объем клеток костного мозга достигает 1320-4192 мл, а их количество – 5,6´1011, из них стволовых кроветворных полипотентных клеток – 0,01 % (см. ниже).
Родоначальной клеткой кроветворения (Схемы 1 и 2) является стволовая полипотентная кроветворная клетка, которая формируется из стволовой эмбриональной клетки. Прежде чем превратиться в стволовую полипотентную кроветворную клетку, эмбриональная стволовая клетка подвергается многочисленным (до 10) митозам, и только после этого она вступает в цикл кроветворения. Эта клетка путем асимметричного митоза дает потомство полипотентных клеток-предшественниц (I класс клеток), получивших наименование колониеобразующих единиц (КОЕ) бластов – КОЕ-гранулоцитарно-эритроцитарно-макрофагально-мегакариоцитарной клетки (КОЕ-ГЭММ). КОЕ-ГЭММ путем нескольких асимметричных митозов через КОЕ-ЭГ (II класс клеток) превращается в клетку предшественницу отдельных классов гемопоэза (эритроцитарного, миелоидного, моноцитарного, мегакариоцитарного ростков) – унипотентные клетки-предшественницы, которые морфологически не распознаются (III класс клеток). Потомки клеток III класса через 10-15 митозов превращаются в элементы гемопоэтического ряда – бластные клетки.
Класс унипотентных клеток эритроидного ряда представлен двумя типами единиц: бурстообразующая единица эритроцитов (зрелая и незрелая формы – БОЕ-Э) и колониеобразующая единица эритроцитов (КОЕ-Э). Оба типа клеток обладают высокой чувствительностью к эритропоэтинам, под действием которых в них образуется зрелая форма гемоглобина (Hb-A 98 %) и 1-2 % фетального гемоглобина (Hb-F). Поэтому их еще называют эритропоэтин-чувствительными клетками. Они дают начало бластным клеткам, которые являются родоначальными клетками эритроидного ряда – эритробластам (IV класс клеток) и остальным (созревающим) клеткам красного ростка костного мозга: пронормобластам (базофильному, полихроматофильному и оксифильному), оксифильному нормоциту (V класс клеток). Потерявший способность к делению оксифильный нормоцит в дальнейшем дифференцируется в ретикулоцит [в норме в периферической крови содержание ретикулоцитов составляет 1-1,5 % – так называемый ретикулярный индекс (РИ)] и зрелый эритроцит (VI класс клеток). Таким образом, нормобластический тип кроветворения обеспечивает генерацию из одного проэритробласта (КОЕ-Э) 16 или 32 зрелых эритроцитов, что характеризует эффективный эритропоэз. В этой связи отметим, что в норме около 10 % клеток эритроидного ряда костного мозга по ходу эритропоэза не дозревает, т.е. гемолизируется – так называемый неэффективный эритропоэз.
Эритропоэз осуществляется в эритробластических островках, которых в определенный момент времени может быть очень много. Так, в условиях нормоксии, когда гематокрит колеблется в пределах 40-45 л/л, на один микрограмм ткани эритроидного ростка костного мозга приходится 100-140 эритробластических островков. Если гематокрит падает до 10-20 л/л, интенсивность эритропоэза возрастает многократно, и количество таких островков может возрастать на порядок. Эритробластические островки включают в свой состав не только клетки эритроидного ряда, но и макрофаги. Процесс превращения эритробласта в ретикулоцит длится около трех суток; еще примерно около суток требуется для дифференцировки ретикулоцита в зрелый эритроцит. Таким образом, в гемопоэтической ткани находят до 20 % эритроидных предшественников (около 60 % составляют гранулоциты и их предшественники, 10 % – лимфоциты и моноциты и их предшественники и 10 % – недифференцированные и разрушающиеся клетки).
Другой – патологический тип кроветворения, который в физиологических условиях не встречается, получил наименование мегалобластического. Мегалобластический тип кроветворения дает выход только двум эритроцитам крупного размера, которые получили наименование макроциты и мегалоциты (диаметр клетки больше 8-12 и 12-15 мкм, соответственно). Как и нормальные эритроциты, они проходят в своем развитии те же стадии (мегалобласты, промегалоциты и т.д.).
Процесс образования, созревания и дифференцировки эритроцитов – эритропоэз, подвержен нейрогуморальной регуляции. Для образования гемоглобина необходимы железо (суточная потребность 20-25 мг, содержание железа в организме достигает 4-5 г), витамины В12 (2-5 мкг) и фолиевая кислота (100-200 мкг, для синтеза нуклеиновых кислот), витамин С (50-100 мг, для всасывания железа), витамин В6 (2-3 мг, для синтеза гема), витамин В2 (2-4 мг, для образования стромы эритроцита), витамин Е (для антиоксидантной защиты фосфолипидов мембран), пантотеновая и никотиновая кислоты (10 мг, для синтеза фосфолипидов мембран), а также микроэлементы – медь, никель, кобальт, цинк, селен. Нормальный (эффективный) эритропоэз требует для своего осуществления полноценный белок, содержащий незаменимые кислоты, особенно лизин, гистидин, лейцин и триптофан.
Схема 1-1
Схема эритропоэза
Стволовая полипотентная кроветворная клетка
Общая клетка-предшественница миелопоэза –
колониеобразующая единица гранулоцитарно-
эритроцитарно-моноцитарно-мегакариоцитарного
ростков (КОЕ-ГЭММ)
Колониеобразующая единица
гранулоцитарно-эритроцитарного рядов (КОЭ-ГЭ)
Колониеобразующая единица эритроцитарного ряда
(незрелая БОЭ-Э и зрелая БОЕ-Э)
Эритробласт
Пронормоцит
 |
Базофильный нормоцит
Полихроматофильный нормоцит
 |
Оксифильный нормоцит
Ретикулоцит
Эритроцит
Симпатическая нервная система стимулирует, парасимпатическая – тормозит эритропоэз. Органы кроветворения содержат большое количество рецепторов, раздражение которых вызывает соответствующие физиологические реакции.
Регулирующее влияние на кроветворение оказывает гипоталамус, реализующий свое действие через аденогипофиз (адренокортикотропный, гонадотропный, соматотропный, тиреотропный гормоны – АКТГ, ГТГ, СТГ, ТТГ) и эндокринную систему в целом и соответствующие железы-мишени. Подавляющее большинство тропных гормонов гипофиза, а также гормоны надпочечников, щитовидной железы и мужских половых желез (андрогены) усиливают, а женских половых желез (эстрогены) угнетают эритропоэз.
Основное влияние на частично дифференцируемые клетки эритроидного ряда оказывают цитокины – эритропоэтин, интерлейкины и колониестимулирующие факторы (Схема 1). В норме эритропоэтин образуется в почках, в патологии – еще и в печени, макрофагах костного мозга и селезенки. В почках эритропоэтин синтезируется в специализированных структурах внутрикоркового слоя, возможно, в перитубулярных эндотелиальных клетках. Это гликопротеин с молекулярной массой 34-36 kD, который у человека состоит из 177-192 аминокислотных остатков. К эритропоэтину особенно чувствительны колониеобразующие единицы эритробластов (КОЕ-Э). Под влиянием этого цитокина за одну неделю число клеток КОЕ-Э может увеличиваться с 8 до 49, а БОЭ-Э даже до 250 клеток, правда, в присутствии остальных стимуляторов эритропоэза. Кроме того, ускоряется деление, созревание и выход ретикулоцитов и эритроцитов в кровеносное русло. Стимуляторами образования эритропоэтина являются гипоксия, андрогены, моноксид углерода, продукты гемолиза. Так, в нормальных физиологических условиях его содержание в крови колеблется в пределах 0,01-0,08 МЕ/мл, а при гипоксии и в условиях сниженного показателя гематокрита концентрация эритропоэтина возрастает в сотни раз.
Угнетение эритропоэза наблюдается главным образом в условиях гипероксии, когда синтез эритропоэтина тормозится пропорционально степени оксигенации эритропоэтин-вырабатывающих тканей. Кроме того, микроокружение костного мозга может синтезировать под действием стимуляторов лейкопоэза неспецифические ингибиторы эритропоэза (интерферон, трансформирующий фактор роста-b – b-ТФР, фактор некроза опухоли – ФНО-a, ретиноевую кислоту, ИЛ-5 и другие цитокины).
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭРИТРОНА
Патологические формы эритроцитов. У здорового человека в периферической крови находятся только эритроциты и ретикулоциты. При патологии возможно обнаружение нескольких вариантов клеток эритроидного ряда:
I. Появление или увеличение клеток физиологической регенерации;
II. Появление клеток патологической регенерации;
III. Появление дегенеративных форм эритроцитов.
I. Появление, увеличение или уменьшение клеток физиологической регенерации.
Ретикулоциты (в норме 10-15 промилле). Краситель бриллианткрезилблау выявляет в ретикулоцитах нежную сеть – субстанцию ретикулофиламентозу. Если в периферической крови обнаруживается более 1,5-2 % или менее 0,5 % ретикулоцитов, то это можно рассматривать как патологию.
В периферической крови могут появляться базофильный, полихроматофильный и оксифильный нормобласты и оксифильный нормоцит, а также пронормобласт и даже эритробласт.
II. Появление клеток патологической регенерации. К ним относят эритроциты мегалобластического ряда:
мегалобласты:
промегалоциты (базофильный, полихроматофильный и оксифильный);
эритроциты с кольцами Кебота и тельцами Жолли.
III. Дегенеративные эритроциты.
К ним относят следующие клетки эритроидного ряда:
пойкилоциты (измененные по форме эритроциты – пойкилоцитоз);
анизоциты (эритроциты разных размеров – анизоцитоз);
эритроциты разной степени окраски – анизохромия (гипохромия, гиперхромия).
ГРУППЫ НАРУШЕНИЙ И РЕАКТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В СИСТЕМЕ ЭРИТРОЦИТОВ
При патологии гематологи встречаются со следующими нарушениями в системе эритрона:
изменениями количества эритроцитов в единице объема;
качественными изменениями эритроцитов;
изменениями содержания гемоглобина.
Две последние категории нарушений сочетаются с первой. Количественные изменения эритроцитов могут выражаться или их увеличением – эритроцитоз, или их уменьшением – эритропения.
Эритропения, сопровождаемая падением содержания гемоглобина и сочетающаяся с качественными изменениями эритроцитов, получила наименование анемии.
Эритроцитозы (полицитемии) – это состояния, характеризующиеся увеличением гематокрита, гемоглобина и эритроцитов в периферической крови. Среди эритроцитозов выделяют физиологические и патологические. Те и другие могут быть абсолютными и относительными. Например, абсолютный физиологический эритроцитоз встречается в высокогорных условиях вследствие стимуляции эритропоэза эритропоэтинами, которые вырабатываются под влиянием гипоксии высокогорья, эритроцитозы новорожденных, при стрессе, потере организмом жидкости – обильное потоотделение и т.п.
Патологический эритроцитоз. Выделяют следующие его формы:
I. Первичные эритроцитозы как самостоятельные заболевания:
1) Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза, плетора);
2) Семейные (наследуемые) эритроцитозы.
II. Вторичные (симптоматические) эритроцитозы:
1) Абсолютные эритроцитозы (вследствие усиления эритропоэза или выхода эритроцитов из костного мозга в кровеносное русло);
2) Относительные эритроцитозы:
а) гемоконцентрационные (гиповолемические);
б) перераспределительные.
Первичные эритроцитозы. К ним относят ряд семейно-наследуемых заболеваний с неизвестной этиологией и малопонятным патогенезом и болезнь Вакеза (эритремия, или истинная полицитемия, или плетора). Эритремия – это, по сути, хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухолевого процесса неограниченной пролиферацией трансформированной в опухолевую клетки, сохранившей способность дифференцировки по всем трем росткам, кроме эритроидного. Показатель заболеваемости эритремией составляет около 1 на 100000 населения. Имеются сведения о наследственной предрасположенности.
Этиология и патогенез. Причинами эритремий являются канцерогенные факторы различного характера – физические, химические и биологические, а условиями реализации их действия – снижение активности антиканцерогенных, антитрансформационных и антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма.
В основе механизма развития эритроцитоза при истинной полицитемии лежит нерегулируемая пролиферация клеток-предшественниц миелопоэза, в результате чего наряду, с приростом эритроцитов, у 60-70 % больных наблюдается гранулоцитоз, моноцитоз и тромбоцитоз (полицитемия). Усиление миелопролиферативных процессов отмечается не только в костном мозге, но и в селезенке, и других органах, где встречаются клетки гемопоэтической ткани. О моноклоновом происхождении миелопролиферации при эритремии свидетельствуют факты обнаружения в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах (но не в лимфоцитах) однотипного дефекта хромосом (структурная аберрация, анеуплоидия и т.п.) или ферментов одного типа.
Проявления. В костном мозге плоских и трубчатых костей (как и печени, и селезенке) наблюдаются признаки неопластической пролиферации миелоидных клеток вплоть до тотальной гиперплазии всех трех ростков с полным вытеснением жира, ускорения обмена в них железа, низкой резистентности эритроидных клеток к факторам гемолиза и снижения уровня эритропоэтина в плазме. В культуре ткани костного мозга больных истинной полицитемией регистрируется интенсивный рост клеток эритроидного ряда без добавления эритропоэтина.
С другой стороны, предполагается, что усиление эритропоэза при эритремии может быть обусловлено повышенной чувствительностью к эритропоэтинам клеток предшественников эритроидного ряда, у которых произошла мутация в генах, вследствие чего в костном мозге появилась вторая популяция КОЕ-Э. Именно она отличается гиперчувствительностью к эритропоэтину. Количественно она превалирует над нормальной популяцией клеток предшественниц, что и приводит к прогрессирующему и необратимому увеличению воспроизводства эритроцитов. На поздних стадиях болезни нередко развивается так называемый постэритремический миелофиброз с исходом в анемию и тромбоцитопению из-за сокращения «плацдарма» эритропоэза.
В периферической крови на стадии развернутых клинических проявлений наблюдают эритроцитоз (6-12×1012/л), ретикулоцитоз, тромбоцитоз (500-1000×109/л), моноцитоз, нейтрофилез (10-20×109/л) с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов, базофильно-эозинофильную ассоциацию, повышенное количество гемоглобина (180-250 г/л), увеличенный гематокрит (60-80 л/л). Цветовой показатель остается ниже нормы (отставание синтеза гемоглобина от процесса дифференцировки клеток эритроидного ряда), уровень эритропоэтина снижен (в норме 10-80 мМЕд/мл плазмы), нормальная реакция роста и созревания эритроцитов в присутствии эритропоэтина не выявляется.
По мере прогрессирования эритремии развивается артериальная гипертензия вследствие полицитемической гиперволемии, увеличения периферического сопротивления и активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон-вазопрессин. В дальнейшем формируются расстройства органно-тканевого кровотока (из-за ишемии, венозной гиперемии, стаза, интраваскулярного нарушения микроциркуляции вследствие замедления кровотока в сосудах микроциркуляторного русла и тромбообразования), нарушения в системе коагуляции крови (гиперкоагуляция или гипокоагуляция из-за снижения скорости кровотока, тромбоцитоза, тромбоцитопатий, атипизма тромбоцитов, высвобождения и потери факторов гемокоагуляции в условиях диффузного тромбообразования – тромбогеморрагический синдром).
В костном мозге наблюдается увеличенное количество элементов миелоидного, включая эритроидный, и мегакариоцитарного ростков. На заключительном этапе болезни развиваются миелофиброз и панцитопения – снижение количества всех или большинства клеток миелоидного ряда.
В отличие от болезни Вакеза, семейно-наследуемые эритроцитозы характеризуются отсутствием миелопролиферативных процессов, однако и им свойственны гиперволемия и другие признаки полицитемий (см. выше). Этиология и патогенез эритроцитозов этой группы остаются неизвестными.
Вторичные эритроцитозы, или полицитемии, являются симптомами того или иного заболевания. В зависимости от механизма развития выделяют абсолютные и относительные эритроцитозы. Относительная полицитемия характеризуется (1) повышенным гематокритом, (2) нормальным объемом циркулирующих эритроцитов и (3) сниженным объемом циркулирующей плазмы. Абсолютная полицитемия характеризуется (1) нарастающим гематокритом (более 51 и 53 л/л у женщин и у мужчин, соответственно) и (2) увеличенным объемом циркулирующих эритроцитов и плазмы. Непосредственной причиной абсолютных эритроцитозов является повышенное образование эритропоэтина почками, которое наблюдается при следующих состояниях:
1. Хроническая экзогенная и эндогенная гипоксия. (Эритроцитоз при гипоксии носит компенсаторный характер).
2. Идиопатическая гиперпродукция эритропоэтина.
3. Некоторые генетически детерминированные, однако, стабильные формы гемоглобина с дефектом глобиновых главным образом β-цепей (их несколько десятков, например, гемоглобин Сан Диего).
4. Локальная ишемия почки (почек), реже печени.
5. Опухоли из клеток почек, продуцирующих эритропоэтин.
6. Гипернефроз и кистоз почек.
7. Трансплантация почек, а также отторжение пересаженной почки.
8. Избыточная продукция АКТГ, ТТГ, СТГ, ГТГ (для мужских половых желез и соответствующих гормонов).
9. Активация симпатической нервной системы.
10. Дефект глобина в молекуле гемоглобина.
11. Дефицит 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах.
12. Гепатома (изредка опухоли других органов), где возможна первично повышенная опухолевая продукция эритропоэтина.
13. Гиперпродукция некоторых гормонов, стимулирующих продукцию эритропоэтина – гипертиреоз, гиперкортицизм, гиперандрогенизм.
Вторичные абсолютные эритроцитозы проявляются признаками активации пролиферативных процессов эритроидного ростка костного мозга. Изменения в периферической крови такие же, как и при остальных эритроцитозах, за исключением сдвига в числе лейкоцитов и тромбоцитов. Количество ретикулоцитов выше нормы (РИ более 2-2,8 %). В результате развивается умеренная полицитемическая гиперволемия со всеми выше перечисленными последствиями.
Вторичные относительные эритроцитозы характеризуются увеличением количества эритроцитов в единице объема крови без признаков активации пролиферации клеток эритрона в костном мозге и без повышения их абсолютного числа в периферической крови. Наиболее частыми причинами относительного эритроцитоза являются:
(1) гемоконцентрация (потеря организмом жидкости), что обусловливает развитие полицитемической гиповолемии;
(2) экстренный выход в сосудистое русло эритроцитов из органов и тканей, депонирующих кровь, с развитием полицитемической гиперволемии (стресс-реакция, острая гипоксия, гиперкатехоламинемия). Симптоматика вторичных относительных эритроцитозов обусловлена формированием полицитемических нормоволемии или гиперволемии и повышением гематокрита. В связи с полицитемиями возможно развитие соответствующих клинических проявлений умеренного характера.
АНЕМИИ
Анемия (an – отрицание, haima – кровь, синоним – «малокровие») – состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина и общего количества эритроцитов в единице объема (ниже 4´1012/л), сопровождающееся качественными их изменениями. От анемий следует отличать гидремию – увеличение жидкой части крови (гемодилюция) при нормальном общем содержании гемоглобина и красных кровяных телец. В этом случае говорят о «ложной» анемии (инфузия большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови). В России общая заболеваемость анемиями приближается к 677 на 100000 населения.
В патогенезе анемий общим является развитие гипоксии (чаще всего кровяного типа). Анемии часто выступают в качестве симптома какого-то иного заболевания, патологического процесса или состояния, в связи с чем строгая нозологическая или патогенетическая классификация «малокровия» отсутствует. Вместе с тем имеются общие признаки, позволяющие дифференцировать анемии по ряду качественных и количественных показателей (Таблица 1-1).
Постгеморрагические анемии
Причинамипостгеморрагических анемий являются кровотечения или потеря крови во внешнюю среду или в полости органов (повреждение сосудов, лечебное кровопускание, донорство и т.п.) в объеме от 5 мл/кг массы тела и выше. Они встречаются примерно в 5 % случаев.
Патогенез. Основным патогенетическим звеном постгеморрагической анемии является снижение общего объема крови (гиповолемия), особенно циркулирующей фракции, ведущее к гипоксии, сдвигам показателей кислотно-основного равновесия, дисбалансу ионов вне и внутри клеток. В зависимости от скорости и объема кровопотери выделяют острую и хроническую постгеморрагические анемии.
Острая постгеморрагическая анемия возникает вследствие массивной кровопотери из поврежденных крупных сосудов или коллекторов и из полостей сердца.
Проявления. В периферической крови наблюдается фазный характер изменений гематологических показателей, соответствующих клиническим стадиям постгеморрагической анемии – начальной, компенсаторной и терминальной, которые одновременно могут рассматриваться как адаптация организма к острой кровопотере. Уже в первые минуты и часы формируются нормоцитемическая (простая) гиповолемия (уменьшение объема и форменных элементов крови) и как одна из срочных реакций гемодинамической фазы адаптации – тахикардия, а затем перераспределение сосудистого тонуса, выход депонированной крови в циркулирующее русло, задержка жидкости почками. Показатели гематокрита, числа эритроцитов и уровня гемоглобина в единице объема крови удерживаются в пределах нормы, а число эритроцитов падает (гемодилюция). Спустя 24 часа все перечисленные параметры снижаются вследствие гидремической компенсации кровопотери и развития в результате ее олигоцитемической гиповолемии или нормоволемии вследствие ограничения выведения жидкости почками, перехода в сосуды межтканевой жидкости, лимфы и депо крови – гемодилюционная стадия.
Таблица 1-1
Виды анемий
| № п./п. Критерии | Виды анемий | Диапазон показателей |
| 1. Причины. | 1. Наследственные 2. Приобретенные | |
| 2. Патогенез | 1. Постгеморрагическая 2. Гемолитическая 3. Дизэритропоэтическая | |
| 3. Тип кроветворения | 1. Нормобластический (нормоцитарный) 2. Мегалобластический (мегалоцитарный) | |
| 4. Регенераторная способность эритроидного ростка костного мозга | 1. Регенераторная 2. Гиперрегенераторная 3. Гипорегенераторная 4. Арегенераторная 5. Апластическая | Число ретикулоцитов (ИР) 0,2 – 1% > 1% < 0,2% 0% 0% |
| 5. Цветовой показатель | 1. Нормохромные 2. Гиперхромные 3. Гипохромные | 0,85 – 1,05 > 1,05 < 0,85 |
| 6. Размер эритроцита | 1. Нормоцитарные 2. Макроцитарные 3. Мегалоцитарные 4. Микроцитарные | 7,2–8 мкм >8–12 мкм >12–18 мкм < 7,2 мкм |
| 7. По клиническому течению (острота) | 1. Острая 2. Хроническая | Развивается в течение нескольких суток. Наблюдается в течение многих недель-лет. |
Следующей стадией компенсации кровопотери является белковая,которая обеспечивается усиленной продукцией гепатоцитами и макрофагами потерянных вследствие геморрагии плазменных белков. Начиная с 4-5 суток, процесс переходит в следующую костномозговую стадию компенсации, которая характеризуется выходом из костного мозга большего, чем в норме, числа молодых эритроцитов – полихроматофильных, оксифильных клеток эритроидного ряда и ретикулоцитов (ИР два и более процентов – регенераторная и гиперрегенераторная анемия). Цветовой показатель ниже 0,85 (гипохромия эритроцитов) из-за отставания скорости синтеза гемоглобина от созревания молодых форм эритроцитов. Окончательное восстановление числа эритроцитов заканчивается через 2-3 месяца после геморрагии, а гемоглобина – через 6 месяцев.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов уменьшено в связи с кровопотерей и гемодилюцией, однако вскоре сменяется лейкоцитозом перераспределительного генеза и постгеморрагическим тромбоцитозом.
Поскольку специфическим раздражителем, активирующим регенерацию эритроцитов, является любая форма гипоксии, последующая реакция стимулированного эритропоэза получила наименование «стресс эритропоэза». Во время эритропоэтического стресса костный мозг человека в силу неадекватно низкой кислородной емкости крови может увеличивать воспроизводство эритроцитов в 6-8 раз по сравнению с физиологическими значениями и поддерживать стимулированный эритропоэз на протяжении трех месяцев. Этот дефицит кислородной емкости крови может быть устранен только усиленным синтезом гемоглобина или возросшим сродством к кислороду эритроцитов.
В основе увеличения кислородной емкости крови лежат следующие процессы:
1) Интенсифицируется образование эритропоэтинов, стимуляция ими эритропоэза за счет активации пролиферации и дифференцировки КОЕ-ЭГММ, КОЕ-ЭГ, БОЕ-Э, КОЕ-Э, проэритробластов и эритробластов;
2) В костном мозге увеличивается количество коммитированных стволовых клеток – БОЕ-Э и КОЕ-Э; например, на третьи сутки после острой кровопотери содержание БОЕ-Э увеличивается на 50-70 %, а КОЕ-Э – в несколько раз;
3) Укорачивается время интермитотического периода (время от митоза до митоза) как в коммитированных клетках, так и в клетках, способных синтезировать гемоглобин (от проэритробласта до полихроматофильного нормоцита). Например, после острой кровопотери вдвое увеличивается скорость пролиферации эритробластов;
4) Интенсифицируется амплификация, то есть увеличивается количество образующихся эритроидных клеток из каждой коммитированной клетки-предшественницы. Известно, что из одного проэритробласта, дифференцировавшегося из КОЕ-Э, образуется 16 или 32 оксифильных нормоцитов (4-5 последовательных удвоений). Во время эритропоэтического стресса одна КОЕ-Э может воспроизвести 32, 64 или даже 128 нормоцитов (5-6-7 удвоений).
5) Появляется феномен перескока терминального деления, который заключается в преждевременном прекращении митотической активности клетки, когда эритробласт, не использовав свой митотический потенциал, приостанавливает синтез ДНК и дифференцируется до эритроцита. Например, на стадии полихроматофильного нормобласта клетка не вступает в митоз, продолжая синтез гемоглобина. Далее она освобождается от ядра и превращается в макроретикулоцит, который содержит благодаря ускоренному синтезу большее количество молекул гемоглобина, чем нормоцит. Появление макроретикулоцита в крови объясняет формирование анизоцитоза при эритропоэтическом стрессе. Образующиеся из макроретикулоцитов макроциты приобретают морфофункциональные и биохимические признаки, отличающие их от нормальных ретикулоцитов и нормоцитов. В течение нескольких суток у этих клеток сохраняется высокая активность гликолитических ферментов – гексокиназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, фосфофруктозокиназы и других. Скорость потребления ими глюкозы остается повышенной. Важными свойствами таких клеток являются повышенные способность к деформируемости, сродство гемоглобина к кислороду и более длительный жизненный цикл.
6) Укорачивается время выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь, чем объясняется развитие ретикулоцитоза, увеличения содержания в крови незрелых форм ретикулоцитов, выравнивания соотношения до 1:1 «ретикулоциты костного мозга/ретикулоциты периферической крови» (в норме оно равно 2,0-2,5).
Наряду с выше указанными изменениями эритропоэза при эритропоэтическом стрессе, в каждом эритроците увеличивается содержание 2,3-дифосфоглицерата и ускоряется синтез гемоглобина с измененными функциональными свойствами, обеспечивающими сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо. Это способствует отдаче большего количества молекул кислорода тканям при перепаде парциального напряжения кислорода от 90-100 до 40 мм рт.ст. Одновременно меняются показатели транспорта железа кровью и его метаболизма в костном мозге. У больных острой постгеморрагической анемией по сравнению со здоровыми людьми содержание транспортного железа сыворотки (железа, связанного с трансферрином) понижено, а скорость его транспорта повышена. Значительно увеличивается содержание свободного и общего количества трансферрина и резко понижается коэффициент его насыщения.
Регенерация эритроцитов после острой кровопотери (свыше 20 % объема циркулирующей крови) сопровождается использованием в эритропоэзе более трети резерва железа. Поэтому в костном мозге возрастает величина и скорость утилизации железа эритрокариоцитами для синтеза гемоглобина. Резко усиливается всасывание железа в желудочно-кишечном тракте, что является следствием увеличения скорости транспорта железа трансферрином крови – одним из регуляторов всасывания железа из слизистой кишечного эпителия в кровь.
В заключении приведем показатели гемограммы пациента с постгеморрагической анемии в разные ее фазы:
А. Гидремическая фаза компенсации:
Ht 35 л/л, Hb 54 г/л, эритроциты 2,1×1012/л, РИ 0,5 %, лейкоциты 10,5×109/л, среди них: Б 0 %, Э 2 %, Мл 0 %, М/м 0 %, П/я 6 %, С/я 65 %, Л 21 %, М 6 %, тромбоциты 410×109/л.
Б. Костномозговая фаза компенсации:
Ht 35 л/л, Hb 50 г/л, эритроциты 2,9×1012/л, РИ 3,5 %, лейкоциты 11,5×109/л, среди них: Б 0 %, Э 4 %, Мл 0 %, М/м 0 %, П/я 8 %, С/я 46 %, Л 30 %, М 4 %, тромбоциты 410×109/л.
Хроническая постгеморрагическая анемия развивается вследствие хронических повторных кровотечений, например, носовых, геморроидальных, легочных (туберкулез), кишечных, метроррагиях, экстракции зуба и других.
В результате небольших однократных кровопотерь острая гипоксия не развивается, не синтезируется адекватное количество эритропоэтинов и не стимулируется в должной степени эритропоэз. Поэтому хроническая постгеморрагическая анемия носит гипорегенераторный характер (содержание ретикулоцитов в крови менее 0,2 %); по цветовому показателю она гипохромная (потеря железа с вышедшими из кровеносного русла вовне эритроцитами не восполняется, а длительные кровотечения истощают его запасы в организме). В периферической крови много гипохромных эритроцитов, анизоцитоз чаще в сторону микроцитоза. Закономерным исходом хронической постгеморрагической анемии является железодефицитная анемия.
Гемолитические анемии
Они развиваются вследствие преобладания интенсивности процессов разрушения эритроцитов (эритродиерез) над эритропоэзом. Гемолитические анемии встречаются примерно в 7 % случаев. По происхождению они делятся на врожденные и приобретенные, по клиническому течению – на острые (массированные) и хронические (стойкие). Формирование усиленного эритродиереза обусловлено:
1) Изменением метаболизма и структуры мембран, стромы эритроцитов и молекулы Hb;
2) Повреждающим действием химических, физических и биологических факторов гемолиза на мембрану эритроцитов;
3) Замедлением движения эритроцитов в межсинусовых пространствах селезенки, что способствует их разрушению макрофагами;
4) Усилением фагоцитарной активности макрофагов.
К врожденным (первичным) относят гемолитические анемии, которые обусловлены определенными генетическими дефектами структуры мембран (мембранопатии), ферментов (энзимопатии) или молекулы гемоглобина (гемоглобинопатии).
Среди мембранопатий выделяют два вида гемолитических анемий:
1) белково-зависимые (микросфероцитоз, эллиптоцитоз-овалоцитоз, стоматоцитоз, пиропойкилоцитоз, болезнь «Rh-нуль»);
2)липидозависимые(акантоцитоз).
К энзимопатиям относят гемолитические анемии, обусловленные генетическими дефектами в системе ферментов, регулирующих энергетический обмен эритроцитов: гликолиз, пентозофосфатный шунт, системы глютатиона и метаболизма адениннуклеотидов.
Наконец, среди гемоглобинопатий практическое значение имеют талассемии и гемолитические анемии с нарушением первичной структуры цепей гемоглобина (серповидно-клеточная и другие формы гемолитических анемий).
Мембранопатии. Причина – генетический дефект, передающийся по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному механизму от родителей потомкам.
Патогенез. Гемолиз эритроцитов развивается вследствие дефекта в липидной (липидозависимые) или белковой (белковозависимые мембранопатии) фракции цитоплазматической мембраны. К ним относятся: (1) наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара), (2) эллиптоцитоз (овалоцитоз), (3) стоматоцитоз, (4) пиропойкилоцитоз, (5) болезнь «Rh-нуль», (6) акантоцитоз, (7) гемолитические анемии, вызванные дефицитом лецитин-холестеринацилтрансферазы или изменениями жирокислотного состава липидов мембран эритроцитов.
Микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара). Патогенез данной формы гемолитической анемии обусловлен снижением содержания в мембране эритроцитов анкирина, спектринов и других белков или изменением их структуры, а также дефектом кальций-зависимой АТФ-азы. Этих дефектов вполне достаточно для того, чтобы резко повысилась проницаемость мембраны для ионов натрия, кальция и воды – эритроцит гидратируется, приобретает сферическую форму, теряет эластические свойства плазмолеммы и способность менять свою форму при прохождении по микроциркуляторному руслу, особенно в синусах селезенки. Такие эритроциты лишаются части своей поверхности и превращаются в сфероциты малого размера (микросфероцитоз), становясь объектом агрессии со стороны макрофагов селезенки (внутриклеточный гемолиз). Они живут не 120 дней, как нормоциты, а 7-15, и весьма чувствительны к колебаниям осмотического давления плазмы, вследствие чего и развивается гемолитическая анемия.
Патогенез других видов мембранопатий (эллиптоцитоз, стоматоцитоз, ксероцитоз, пиропойкилоцитоз) в целом аналогичен микросфероцитозу (дефицит анкирина, спектринов, аддуцинов, гликофоринов и других фракций липопротеидного комплекса, нарушение формы и размеров эритроцитов, повышение проницаемости для ионов и воды, снижение механической, температурной и осмотической резистентности клеток), что ведет к ускоренному гемолизу и развитию гемолитической анемии.
Болезнь «Rh-нуль». Патогенез этой формы анемии связан с наследственным отсутствием в мембране эритроцитов антигенов системы «резус». Эти антигены относятся к липопротеидам. Их отсутствие нарушает структурные особенности мембраны и приводит к ускоренному ее разрушению.
Патогенез липидозависимых мембранопатий (мишеневидные эритроциты, акантоцитоз и другие формы гемолитических анемий) обусловлен дефектами в липидной фракции мембран – дефицит ненасыщенных жирных кислот, фосфолипидов и холестерина. Такие измененные эритроциты характеризуются пониженной резистентностью к различным воздействиям (изменению осмотического давления, температурному, механическому факторам) и ускоренным гемолизом.
Энзимопатии. На сегодняшний день установлены более 30 ферментозависимых реакций альтернативных путей метаболизма эритроцитов, сопровождающихся их преждевременным гемолизом. Патогенез большинства энзимопатий связан с нарушением гликолиза, пентозофосфатного цикла, системы глютатиона и метаболизма адениннуклеотидов. У человека чаще всего встречается гемолитическая анемия, обусловленная дефектом ферментов гликолиза – пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктозокиназы и других. «Поломка» в системе гликолиза ведет к дефициту АТФ и развитию нарушений трансмембранного транспорта ионов и воды. Эритроциты гидратируются, увеличиваются в размерах и гемолизируются. К тому же только в эритроцитах в процессе гликолиза образуется большое количество 2,3-дифосфоглицерата, который, взаимодействуя с бета-цепями гемоглобина, способствует повышению диссоциации оксигемоглобина и транспорту кислорода тканям. Снижение активности ферментов гликолиза нарушает эти процессы и ведет к развитию или усугублению гипоксии.
Другой часто встречающейся формой энзимопатии является гемолитическая анемия, обусловленная снижением активности ферментов пентозофосфатного цикла, в ходе которого образуется восстановленная форма НАДФ, необходимая для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион является обязательным компонентом антиоксидантной системы эритроцитов, обеспечивающей нейтрализацию перекисей. Это предотвращает перекисное свободно радикальное окисление липидов мембран (ПСОЛ) и предохраняет их от микроразрушений липопротеидных комплексов. Формирование последних ведет к увеличению проницаемости мембран для ионов и воды со всеми вышеописанными последствиями. Среди всех нарушений активности ферментов пентозофосфатного цикла наибольшую практическую значимость имеют аномалии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
В системе глютатиона описан дефицит трех ферментов: глютатионсинтетазы, глютатионредуктазы и глютатионпероксидазы. Аномалии ферментов системы глютатиона характеризуются активацией перекисного окисления липидов мембран эритроцитов с повреждением их целостности и проницаемости.
Нарушение активности ферментов систем гликолиза, пентозофосфатного цикла и глютатиона сокращает продолжительность жизни эритроцитов и снижает их устойчивость к факторам гемолиза. В первом случае речь идет о внесосудистом внутриклеточном гемолизе с участием макрофагов преимущественно печени и селезенки, в остальных – преимущественно о гемолизе внутри сосудов. У некоторых людей с дефектами ферментов пентозофосфатного цикла и системы глютатиона внутрисосудистый гемолиз эритроцитов существенно усиливается при употреблении в пищу конских бобов (фавизм) или прием лекарственных препаратов, обладающих свойствами окислителей (сульфаниламиды, фтивазид, ПАСК, противомалярийные средства нитрофуранового ряда, противоглистные и другие).
Течение мембранопатий, энзимопатий, как правило, кризовое. Чаще всего гематологи выделяют гемолитические, апластические и мегалопластические кризы. Кроме синдрома усиленного гемолиза, для таких анемий характерен синдром усиленного эритропоэза. Поэтому в крови, кроме эритропении, снижения содержания гемоглобина, регистрируются ретикулоцитоз, гемоглобинемия, гипербилирубинемия, гипогаптоглобулинемия, метгемоглобинемия, уробилинемия. В моче находят гемоглобинурию, метгемоглобинурию, гемосидеринурию, цилиндрурию, уробилинурию. В кале растет образование стеркобилина. Массированный гемолиз сопровождается желтухами, спленомегалией, холелитиазом, гемосидерозом и гемохроматозом.
Гемоглобинопатии. Это наследственные гемолитические анемии вследствие нарушения в синтезе одной из цепей глобина или замены одной или нескольких аминокислот в его молекуле. У взрослого здорового человека молекула гемоглобина на 97 % представлена Hb-A (А – от первой буквы английского слова adult – взрослый), на 2 % Hb-A2 и на 1 % Hb-F. В каждую молекулу Hb входят четыре полипептидные цепочки, содержащие в целом 574 аминокислот и обозначаемые буквами греко-латинского алфавита: a, b, γ и δ. Hb-A1 состоит из двух альфа- и двух бета-цепочек (α2β2); Hb-A2 – из двух a- и двух δ-цепей (α2δ2); Hb-F – из двух a- и двух γ (α2γ2). Альфа-цепи образованы 141 аминокислотой, остальные (b-, γ- и δ-цепочки) состоят каждая из 146 аминокислот. Таким образом, все типы Hb состоят из альфа-цепей и какой-либо другой комплиментарной цепи, отличающейся от альфа-цепочки количеством аминокислотных остатков и молекулярной массой. В связи с этим свойства различных фракций Hb отличаются друг от друга. Например, Hb-F имеет большую устойчивость в щелочной среде и большее сродство к кислороду, чем Hb-А.
Нарушение синтеза в одной или нескольких цепях глобина или изменения соотношения этих цепей называется талассемией. Так как существует 4 цепочки глобина (a, b, γ и δ), и в каждой молекуле гемоглобина может быть различное сочетание этих цепочек, число талассемий велико. Чаще встречаются a- и b-талассемии (частично или полностью лишенных либо α-, либо β-цепей), однако встречаются талассемии, когда все 4 глобиновые полипептиды представлены либо γ-цепями (гемоглобин Bart's – γ4), либо β-цепями (гемоглобин H – β4). В патогенезе талассемий основное значение имеет освобождение сопутствующей несбалансированной цепи глобина, последующая ее агрегация и выпадение в осадок в гиалоплазме эритроцита. Это сопровождается нарушением синтеза необходимого количества Hb. Такие эритроциты имеют меньшую продолжительность жизни и разрушаются еще в костном мозге и селезенке (неэффективный эритропоэз).
Для клиники талассемий характерны перечисленные выше проявления гемолитических анемий, включая образование в костном мозге измененных форм эритроцитов – кодоцитов и шизоцитов. Некоторые формы талассемий, в частности, лишенные β-цепей (гемоглобин Bart's), протекают особенно тяжело и без лечения быстро ведут к смерти.
Другой формой гемоглобинопатий является серповидно-клеточная гемолитическая анемия (или любая другая форма гемолитической анемии, обусловленная наличием аномальных гемоглобинов). Серповидно клеточная анемия наследуется по полудоминантному типу и возникает в результате мутации структурного гена, что ведет к замене глютамина в положении 6 от N-конца b-цепи глобина на валин. Эритроциты с такой заменой имеют вид серпа (дрепаноциты) вследствие образования тактоидов – преципитатов патологического гемоглобина. Тактоиды взаимодействуют с элементами цитоскелета эритроцита, активируют фермент трансглютаминазу, что приводит к образованию поперечных сшивок в белковых молекулах и формированию дрепаноцитов. В серповидных эритроцитах снижается растворимость восстановленного гемоглобина. В норме восстановленный Hb-А растворяется в два раза хуже, чем его оксиформа. В дрепаноцитах растворимость аномального гемоглобина уменьшается в 100 раз. Кристаллы аномального Hb (размером 1,5-2 мкм) в дрепаноцитах легко обнаруживаются под микроскопом. Клинические проявления аномалии Hb наблюдаются в условиях гипоксии, сопровождаются типичными гематологическими симптомами, характерными для гемолитических анемий, однако дополнительно отметим выраженную спленомегалию, специфические изменения костей черепа (башенный череп), развитие иммунодефицитных состояний и тромбофилического синдрома.
Приобретенные гемолитические анемии. Причинами приобретенных гемолитических анемий являются факторы (1) физического, (2) химического и (3) биологического характера.
Среди физических гемолизирующих факторов ведущее значение имеет механическое повреждение эритроцитов
· искусственными клапанами сердца, протезами сосудов, ригидными трубками при использовании аппаратного искусственного кровообращения,
· при стремительных марш-бросках (маршевая гемоглобинурия – травматизация эритроцитов в деформированных при нагрузках капиллярах стоп),
· длительном спазме артериол (вазопатии),
· тромбообразовании (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбогеморрагический и гемолитико-уремический синдромы),
· действии высоких температур (ожоги),
· изменении осмотического давления (трансфузия гипотонических растворов),
· сверхвысоких электромагнитных излучений, включая ионизирующие излучения.
Из химических факторов на первое место следует поставить «гемолитические яды»: соединения свинца, меди, мышьяка, фосфора и т.п., лекарственные препараты, содержащие нитриты, сульфаниламиды и другие. Большинство гемолитических агентов имеет биологическое происхождение: яды змеиный, грибной, пчелиный, токсины микроорганизмов и паразитов. Так как яд кобры дополнительно активирует комплемент, при данной гемолитической анемии гемолиз может быть частично комплементопосредованным.
Из биологических факторов отметим инфекционные (клостридии, гемолитический стрептококк, некоторые штаммы стафилококка и энтерококка) и протозойные агенты (возбудитель малярии, особенно одна из разновидностей малярийного плазмодия Plasmodium falciparum). Так, например, на стадии развернутых клинических проявлений – эритроцитарной шизогении, т.е. инвазии в клетки, размножении, разрушении эритроцитов и массовый выхода из них паразитов Plasmodium falciparum гемолизируется огромное количество красных кровяных телец. Белки разрушенных эритроцитов и антигены паразитов запускают иммунный ответ, в результате чего данная гемолитическая анемия протекает с участием иммунокомплексного процесса.
Среди всех приобретенных гемолитических анемий самое существенное значение имеют иммунные. Их классифицируют на изоиммунные (ИГА) и аутоиммунные анемии (АГА). Если изоиммунные анемии характеризуются тем, что эритроциты одного индивидуума разрушаются при посредстве антител другого индивидуума, то аутоиммунные анемии формируются, когда атака своей иммунной системы индивидуума направлена против собственных эритроцитарных антигенов.
К изоиммунным гемолитическим анемиям относят две клинически значимые формы – (1) ИГА при переливании несовместимой крови, когда донорские эритроциты лизируются под действием антител реципиента, (2) гемолитическая болезнь новорожденных, когда эритроциты плода разрушаются материнскими антителами, преодолевшими плацентарный барьер.
1. Известно, что донорские эритроциты II, III IV групп крови в системе (AB0) содержат агглютиногены (А, В, АВ), в то время как в плазме реципиента I, II, III групп крови циркулируют агглютинины (αβ, β, α, соответственно), т.е. природные антитела к соответствующим агглютиногенам. Агглютинины α и β представляют собой Ig M-класса, поэтому встреча A-α, B-β и AB-αβ приведет к агглютинации с активацией комплемента и гемолизу донорских эритроцитов. Трансфузия «несовместимых» по агглютиногенам (A1, A2) эритроцитов также ведет к иммунному ответу, выражающемуся в синтезе Ig G-класса, который, по счастью, вызывает слабые изоиммунные реакции.
2. В сороковых годах прошлого столетия на мембране эритроцитов был открыт доминантно наследуемый резус-фактора (Rh+) – комплексный антиген, присутствующий на эритроцитах примерно у 85% европейцев. Rh-система включает три разных аллеля – Cc, Dd и Ee. Сильнейшим из всех антигенов этой системы является аллель D, поэтому типирование крови по данному аллелю обязательно. В дальнейшем были обнаружены и другие антигенные системы эритроцитов (Kidd, Kell, Duffi и другие), однако далеко не все они в равной степени значимы для возникновения ИГА, вызванной переливанием несовместимой крови.
Наиболее клинически значимой является ИГА, вызываемая Ig G-класса против D-аллеля Rh-системы. Именно эта форма иммунологического конфликта «матери и плода» ответственна за развитие гемолитической болезни новорожденных. Гораздо реже возникают и менее тяжело протекают ИГА, связанные с несовместимостью по C- и E-аллелям системы Rh, а также по аллелям других систем антигенов.
К аутогемолитическим анемиям (АГА) относят следующие группы анемий:
1. АГА, вызванные тепловыми гемагглютининами или тепловыми гемолизинами: [идиопатические, вторичные (при системных аутоиммунопатиях – системная красная волчанка, ревматизм и другие), при лимфоидных гемобластозах (лимфомы, лимфогранулематоз и другие), при вирусных инфекциях, в результате приема лекарств];
2. АГА, вызванные холодовыми гемагглютининами [идиопатическая, вторичные (при микоплазменной, вирусной инфекциях, при гемобластозах)];
3. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия: [идиопатическая, вторичная (при сифилисе и вирусных инфекциях)].
Патогенез. Аутоантитела при АГА могут принадлежать разным классам иммуноглобулинов, что влияет на их комплементсвязывающую и опсоническую активность, агглютиниционные и гемолизиновые потенции, в результате чего проницаемость цитоплазматической мембраны эритроцитов резко повышается.
Антиэритроцитарные Ig M – поливалентны и, следовательно, являются гемагглютинирующими иммуноглобулинами. Они обладают определенной комплементсвязывающей активностью, но в основном они стимулируют фагоцитоз. Ig M «работают» при низких температурах (4-18о C), поэтому они характеризуются как холодовые гемагглютинины и их называют антиэритроцитарными холодовыми антителами. Вызывая гемолиз местно в капиллярах участков тела, часто подвергаемых охлаждению (пальцы рук, ног, кончик носа, мочка уха), они могут спровоцировать развитие синдрома Рейно.
Антиэритроцитарные Ig Gотносят к тепловым гемолизинам, опосредуя гемолиз через активированный комплемент. Антиэритроцитарные Ig A обычно появляются по механизму действия ревматоидных факторов, взаимодействуют с FC-фрагментами антиэритроцитарных Ig G и/или Ig M, обладают низкой комплементсвязывающей активностью, слабо активируя гемолиз. Они относятся к тепловым антителам.
Большинство гемолизирующих факторов разрушает либо фосфолипидную, либо белковую структуру мембраны в результате цитотоксических аутоаллергических реакций – под действием аутоантител-опсонинов или активированного комплемента. В эритроциты устремляются ионы натрия, кальция, вода и другие соединения, накапливаются продукты метаболизма, что ведет к их гипергидратации, набуханию, увеличению размера и потере формы (вместо двояковогнутого диска он превращается в сфероцит). Ранимость клеток усиливается – такие гипергидратированные эритроциты гемолизируются или внутри сосудистого русла, или становятся объектами фагоцитоза для макрофагов в печени и селезенке (внесосудистый гемолиз).
В развитии гемолитических анемий имеют значение дефицит витамина E (в связи с усиленным образованием в мембране эритроцитов продуктов перекисного окисления липидов, укорачивающих продолжительность жизни клеток красной крови), гиперспленизм (усиленное разрушение эритроцитов макрофагами селезенки), внутрисосудистое разрушение мембраны эритроцитов токсинами микробов, паразитов и т.п.
Проявления гемолитической анемии изложены выше. Подчеркнем лишь главные из них. В костном мозге сохраняется нормобластический тип кроветворения, однако при выраженных гемолитических кризах из-за истощения фолиевой кислоты возможно появление мегалобластического типа кроветворения. Обнаруживаются признаки разной степени активации эритропоэза, увеличивается масса костного мозга за счет эритроидного его ростка, изменяется соотношение миелоидно-эритроидного ростков (вместо обычного соотношения 3:1 становится 1:1 или даже 1:3). Возможно истощение регенераторной способности костного мозга и развитие аплазии. В периферической крови выраженность анемии определяется тяжестью процесса.
1) При гемолитических кризах содержание Hb может упасть до 50 г/л и менее.
2) Количество эритроцитов снижено в разной степени, лишь при талассемии анемии может не быть вследствие выраженной активации эритропоэза.
3) Ретикулоцитоз (до 5-6 %), что типично для состояния после гемолитического криза.
4) Количество гемоглобина в отдельном эритроците близко к норме, за исключением некоторых хронических гемолитических анемий, когда цветовой показатель может оказаться ниже 0,85.
5) Характерны анизоцитоз (от микросфероцитоза при болезни Минковского-Шоффара до макроцитоза при истощении фолиевой кислоты в результате массивных гемолитических кризов), анизохромия и пойкилоцитоз (особенно для наследственных гемолитических анемий).
6) Анизохромия и полихроматофилия – наличие в периферической крови эритроцитов различной степени зрелости, а также окраски кислыми и основными красками различных участков одного и того же эритроцита.
7) Типичным для всех гемолитических анемий является большая или меньшая степень билирубинемии – в результате усиленного гемолиза в плазме увеличено содержание непрямого (неконъюгированного) билирубина. При хронических гемолитических анемиях повреждаются гепатоциты, и нарушается ферментативный процесс глюкуронизации непрямого и образование прямого (конъюгированного) билирубина.
8) При массированном гемолизе эритроцитов (гемолитический криз) картина крови может осложняться развитием эритропоэтического стресса (см. выше).