А.11 Технологический процесс
А.11.1 На всех стадиях производства, включая стадии, предшествующие стерилизации, должны быть приняты меры по предупреждению контаминации.
А.11.2 Запрещается изготавливать и расфасовывать микробиологические препараты в зонах, используемых для производства других лекарственных средств; однако вакцины убитых микроорганизмов или экстракты бактерий могут расфасовываться после их инактивации в тех же помещениях, что и
другие стерильные лекарственные средства.
А.11.3 Валидация асептического процесса должна включать его моделирование с использованием питательной среды.
А.11.4 Вид применяемой при этом питательной среды должен быть, как правило, эквивалентен дозировочной форме продукта и быть способна поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов. Контрольное моделирование процесса должно, как можно ближе, имитировать обычный процесс асептического производства и включать все критические стадии технологического процесса.
А.11.5 Моделирование процесса должно повторяться через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в оборудовании или процессе.
А.11.6 Число контейнеров с питательной средой должно быть достаточным для достоверной оценки. Для малых партий, число контейнеров с питательной средой должно быть, по крайней мере, равно размеру серии продукта. Уровень микробной контаминации должен быть менее 0,1% с доверительной вероятностью 0,95.
А.11.7 Необходимо обеспечить, чтобы процесс валидации ни в коем случае не вредил процессу производства (не повышал его риск).
А.11.8 Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и подготовленная вода следует подвергать регулярному контролю на наличие химическую и биологическую контаминацию и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.
А.11.9 В чистых зонах, особенно в течение процесса асептического производства, любая деятельность персонала должна быть сведена до минимума. Передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться, чтобы избежать выделения частиц и микроорганизмов из-за повышенной активности. Учитывая специфику технологической одежды, не следует допускать некомфортных высоких значений температуры и влажности окружающего воздуха.
А.11.10 Микробиологическая контаминация сырья и исходных материалов должна быть минимальной. Спецификации на них должны включать требования к допустимой микробиологической контаминации, когда на необходимость этого указывают результаты контроля.
А.11.11 Должно быть минимизировано использование в чистых зонах тары (контейнеров) и материалов, способных выделять волокна.
А.11.12 Там, где это возможно, следует проводить операции контроля (измерения) с целью минимизации контаминации частицами готового продукта.
А.11.13 Обращение с различными деталями, тарой и оборудованием после окончательной очистки и обработки должно быть таким, чтобы исключить их повторную контаминацию.
А.11.14 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией деталей, тары и оборудования, также как и между их стерилизацией и использованием, должны быть минимальными и иметь значение, соответствующее валидированным условиям хранения.
А.11.15 Должно быть минимальным время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или фильтрацией через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Для каждого продукта должно быть установлено максимально допустимое время, с учетом состава продукта и установленного способа хранения.
А.11.16 Перед стерилизацией следует проводить микробиологический контроль. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые определяются исходя из применяемого метода стерилизации. Там, где необходимо, проверяется отсутствие пирогенов. Все растворы, в особенности большие объемы инфузионных жидкостей, следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, по возможности, устанавливаемые непосредственно перед процессом наполнения.
А.11.17 Детали, контейнеры, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и проходить в чистую зону через двусторонние
стерилизаторы, герметично заделанные в стены, либо другим способом, обеспечивающим недопущения контаминации.
А.11.18 Негорючие газы используемые для удаления раствора или для создания защитного слоя над продукцией, должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
А.11.19 Должна проводиться валидация любого нового технологического процесса. Валидация должна подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, а также при любых значительных изменений в технологическом процессе или оборудовании.
А.12 Стерилизация
А.12.1 Общие положения
А.12.1.1 Все процессы стерилизации должны быть валидированы. Особое внимание должно уделяться случаям, когда применяемый метод стерилизации не является фармакопейным или когда применяемый метод используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. В таких случаях, где это возможно, должна применяться тепловая стерилизация. В любом случае, метод стерилизации должен соответствовать руководящим документам, относящимся к производству и реализации.
А.12.1.2 До принятия решения о применении какого-либо процесса стерилизации должна быть показана его пригодность для продукта и эффективность в обеспечении требуемых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки, с применением физических измерений или биологических индикаторов, где это предусмотрено. Соответствие процесса стерилизации требованиям должно подтверждаться через определенные интервалы времени, но не реже одного раза в год, а также после внесения любых существенных изменений в оборудование. Результаты всех действий должны документироваться.
А.12.1.3 Для обеспечения эффективной стерилизации весь объем материала должен подвергаться необходимой обработке. Технологический процесс должен быть построен таким образом, чтобы обеспечить выполнение этого требования.
А.12.1.4 Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и валидированы модели загрузки.
А.12.1.5 Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а качество их должно четко контролироваться. При использовании биологических индикаторов должны применяться меры для того, чтобы избежать микробную контаминацию продукции с биологических индикаторов.
А.12.1.6 Должны быть установлены четкие методы разделения не прошедших стерилизацию продуктов и продуктов, прошедших стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая емкость для продукта или
компонентов должна иметь четкую этикетку с названием материала, номера серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации могут использоваться такие индикаторы как автоклавная лента, но они не дают
достоверного указания на то, что серия действительно стерильна.
А.12.1.7 Каждый цикл стерилизации должен документироваться. Документация должны быть утверждена как часть документации (протокола) на партию (серию) продукции.