Спирт етиловий (Spiritus aethylicus) 4 страница
Барбітурова кислота Барбітурати (загальна формула)
 |
Структура молекул зумовлює особливості хімічних властивостей барбітуратів. Похідні барбітурової кислоти через наявність двох замісників в положенні 5,5 здатні проявляти іміно-імідольну таутомерію (за рахунок воднів імідних груп):
Препарати, похідні барбітурової кислоти, що застосовуються в медицині, можна розділити на дві групи: барбітурати (імідна форма) і натрієві солі барбітуратів (імідольна форма).
Барбітурати – барбітал, фенобарбітал, бензонал та їх натрієві солі – барбітал-натрій, барбаміл, етамінал-натрій, гексенал, тіопентал-натрій мають різні радикали: R, R1 і R2.
| Препарат | Замісники | ||
| R | R1 | R2 | |
| Барбітурати | |||
| Барбітал | -C2H5 | -C2H5 | - |
| Фенобарбітал | -C2H5 | -C6H5 | - |
| Бензонал | -C2H5 | -C6H5 | -CO-C6H5 |
| Натрієві солі барбітуратів | |||
| Барбаміл | -C2H5 | -CH2-CH2-CH(CH3)2 | - |
| Етамінал-натрій | -C2H5 | -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 | - |
| Тіопентал-натрій (похідне тіобарбітурової кислоти) | -C2H5 | -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 | - |
Фізичні властивості
Барбітурати – білі кристалічні порошки без запаху, слабкогіркуватого смаку. Вони практично нерозчинні або дуже мало розчинні у воді (барбітал – мало розчинний), розчинні або важко розчинні в спирті та ефірі (фенобарбітал – легко розчинний в спирті). Водні і спиртові розчини барбітуратів мають кислу реакцію (константа дисоціації барбіталу 1,3 ·10-8, фенобарбіталу 4,8·10-8). Барбітал і фенобарбітал важко розчинні, а бензонал – легко розчинний у хлороформі.
Натрієві солі барбітуратів – білі дрібнокристалічні порошки або суху пористу масу (тіопентал-натрій жовтуватого кольору з своєрідним запахом). Вони гігроскопічні, розчинні або легко розчинні у воді і спирті (за винятком барбіталу-натрію, який мало розчинний у спирті), практично нерозчинні в ефірі. Водні розчини натрієвих солей барбітуратів мають лужну реакцію (рН 9,0-11,0).
Добування
 |
Синтез препаратів, похідних барбітурової кислоти, складається з двох етапів. Спочатку одержують відповідний ефір малонової кислоти. На другому етапі синтезу здійснюють його конденсацію з сечовиною (в присутності алкоголяту натрію в середовищі абсолютного спирту).
 |
Малоновий ефір Діетилмалоновий ефір
Сечовина Барбітал
Тотожність
1. Для випробування справжності барбітуратів і їх натрієвих солей використовуються кольорові реакції з розчинами солей важких металів. Реакції необхідно виконувати в нейтральному середовищі (в присутності кальцію хлориду ), щоб запобігти утворенню осадів гідроксидів металів.
З кобальту (ІІ) нітратомвсі барбітурати та їх натрієві солі утворюють комплексні сполуки, забарвлені в синьо-фіолетовий колір.
З аргентуму нітратомутворюються однозаміщені (розчинні у воді) і двозаміщені (нерозчинні у воді) солі аргентуму. Солі аргентуму утворюються внаслідок заміщення гідрогену на метал в положеннях 4 і 6.
Кольорова реакція з розчином купруму (ІІ) сульфату дозволяє відрізняти препарати один від одного:
Барбітал дає синє забарвлення і осад червоно-бузкового кольору.
Барбаміл і фенобарбітал утворюють осад блідо-бузкового кольору, що не змінюється при стоянні.
Бензонал утворює осад сіро-блакитного забарвлення, а етамінал-натрій – лише блакитного кольору.
Барбаміл – осад рожево-бузкового кольору, не змінюється при стоянні.
Етамінал-натрій – осад голубого кольору.
Гексенал утворює блакитне забарвлення, що переходить в яскраво-синє, потім випадає білий осад.
Тіопентал-натрій утворює жовто-зелене забарвлення із зависсю.
 |
Припускають, що склад комплексів може бути таким:
 |
2. Реакція сплавлення з натрію гідроксидом з утворенням солей дизаміщених похідних оцтової кислоти, амоніаку і натрію карбонату:
 |
При подальшому підкисленні виділяються бульбашки газу (СО2) і відчувається характерний запах похідних оцтової кислоти:
 |
3. Фенільний радикал в фенобарбіталі виявляють за утворенням нітросполук, забарвлених у жовтий колір. Реакція проходить під дією суміші концентрованих нітратної і сульфатної кислот. Поява жовтого забарвлення зумовлена утворенням м-нітропохідного фенобарбіталу:
4. Реакції утворення забарвлених продуктів при конденсації:
а) з формальдегідом і концентрованою сульфатною кислотою:
фенобарбітал, бензонал – рожеве забарвлення;
гексенал – темно-червоне з зеленою флуоресценцією;
б) з п-диметиламінобензальдегідом і концентрованою сульфатною кислотою:
етамінал-натрій – вишнево-червоне забрвлення;
барбітал – жовте.
Це – специфічні реакції, зумовлені наявністю замісників у положеннях 1 і 5.
5. Тіопентал-натрій, що містить атом сульфуру в молекулі, при нагріванні з натрію гідроксиду і плюмбуму ацетату утворює чорний осад плюмбуму сульфіду .
 |
Після підкислення виділяється гідрогенсульфід:
 |
Кількісне визначення
 |
1. Використовується алкаліметрія в неводному середовищі для кислотних форм барбітуратів. Препарати розчиняють в нейтралізованому диметилформаміді або суміші диметилформаміду і бензолу (барбітал) і титрують 0,1 н. розчином натрію гідроксиду (в суміші метанолу і бензолу), використовуючи індикатор тимоловий синій:
2. Алкаліметрія в спиртово-водному середовищі для кислотних форм барбітуратів, індикатор–тимолфталеїн. Присутність спирту покращує розчинність препаратів і зменшує гідроліз утворених натрієвих солей барбітуратів:
 |
3. Ацидиметрія у водному середовищі. Препарати натрієвих солей барбітуратів титрують 0,1 н. розчином хлоридної кислоти (індикатор метиловий оранжевий). Процес грунтується на гідролізі водних розчинів натрієвих солей:
Зберігання
Препарати барбітуратів і їх натрієвих солей зберігають за списком Б в добре закритій тарі. Фенолбарбітал і бензонал необхідно зберігати в склянках з темного скла, в захищеному від світла місці. Гексенал і тіопентал-натрій зберігають в скляних флаконах по 0,5-1,0 г, герметично закритих гумовими корками, обтисненими алюмінієвими ковпачками, в сухому, прохолодному, захищеному від світла місці. Такі умови зберігання необхідні, так як ці препарати вводять внутрішньовенно, а під дією світла і кисню повітря вони поступово розкладаються. Водні розчини натрієвих солей барбітуратів легко розкладаються внаслідок гідролізу.
Застосування
Похідні барбітурової кислоти застосовують як заспокійливі і снодійні засоби. Бензонал призначають в якості протиепілептичного засобу. За тривалістю снодійної дії похідні барбітурової кислоти можна розділити на три групи: препарати тривалої дії (барбітал, фенобарбітал); препарати з середньою тривалістю дії (етамінал-натрій, барбаміл); препарати короткочасної дії (гексенал, тіопентал-натрій).
Питання для самоконтролю
- Чим зумовлені особливості хімічних властивостей барбітуратів?
- Яким чином можна визначити фенільний радикал у фенобарбіталі?
- Запропонуйте спосіб визначення сульфуру в тіопенталі-натрій.
- З якою метою додають спирт при кількісному визначенні барбітуратів?
Тестові завдання
1. Барбітурати є похідними:
А) піразолу; В) піридину;
С) піримідину; D) хіноліну.
2. До барбітуратів не належить:
А) фенобарбітал; В) тіопентал-натрій;
С) барбітал; D) бромізовал.
3. Для ідентифікації фенобарбіталу використовують реакцію із сумішшю концентрованих нітратної і сульфатної кислот, в результаті з’являється:
А) жовте забарвлення; В) червоне забарвлення;
С) чорний осад; D) запах амоніаку.
4. Вміст домішки лугу в барбітуратах враховується при кількісному визначенні:
А) сольових форм; В) кислотних форм;
С) кислотних і основних форм; D) не враховується.
ЛІКАРСЬКІ РЕЧОВИНИ– ПОХІДНІ АРОМАТИЧНИХ КИСЛОТ ТА ФЕНОЛОКИСЛОТ
 |
Ароматичні кислоти – похідні ароматичних вуглеводнів, в яких один або декілька атомів водню заміщені карбоксильними групами. В медичній практиці застосовують кислоту бензойну, кислоту саліцилову (фенолокислота) і натрію саліцилат:
Бензойна кислота Саліцилова кислота
Невелика кількість ароматичних кислот міститься в ягодах, плодах, корі деяких рослин, а також в смолах, камедях, бальзамах.
 |
До цієї групи похідних фенолокислот можуть бути віднесені препарати складних ефірів саліцилової кислоти і похідні аміду саліцилової кислоти. Саліцилова кислота утворює складні ефіри як з органічними кислотами за рахунок взаємодії з фенольним гідроксилом (І), так і зі спиртами або фенолами за рахунок взаємодії з карбоксильною групою (ІІ):
І ІІ
 |
Способи їх добування та ідентифікації засновані головним чином на двох оборотних хімічних процесах: етерифікації та омилення (гідролізу):
В ДФ включені наступні препарати: кислота бензойна, кислота саліцилова, натрію саліцилат, кислота ацетилсаліцилова, фенілсаліцилат.
 |
Кислота бензойна (Acidum benzoicum)
Бензолкарбонова кислота
Фізичні властивості
Кислота бензойна – безбарвні голчастікристали або білий дрібнокристалічний порошок без запаху або зі специфічним слабким запахом. Температура плавлення 122-124,5°С. Препарат мало розчинний у воді, розчинний у киплячій воді, легко розчинний у 96% спирті, ефірі, жирних оліях.
Добування
 |
Синтезують кислоту бензойну, окислюючи толуол різними окислювачами: нітратною чи хромовою кислотами, калію біхроматом, діоксидом марганцю:
Толуол Бензойна кислота
Тотожність.
 |
Кислота бензойна дає характерну реакцію з розчином феруму (ІІІ) хлориду. Препарат попередньо розчиняють в 0,1 н розчині натрію гідроксиду (реакція розчину повинна бути нейтральною). В результаті реакції утворюється нерозчинний у воді основний феруму (ІІІ) бензоат рожево-жовтого кольору:
Кількісне визначення
 |
Алкаліметрія у спиртовому середовищі, пряме титрування. Спирт попередньо нейтралізують за фенолфталеїном, потім розчиняють наважку препарату і титрують 0,1 н розчином натрію гідроксиду з тим же індикатором:
Бензойну кислоту зберігають у добре закритій тарі.
Застосування
Застосовують зовні як антисептичний, протимікробний і фунгіцидний засіб.
| |
Саліцилова кислота (Acidum salicylicum)
о-Оксібензойна кислота
Натрію саліцилат (Natrii salicylas)
Натрію 2-гідроксибензолкарбоксилат
Фізичні властивості
Кислота саліцилова – білі дрібні голчасті кристали або кристалічний порошок без запаху. Температура плавлення 158-161°С, при обережному нагріванні сублімується. Саліцилова кислота мало розчинна у воді, розчинна у киплячій воді, легко розчинна у спирті, ефірі, важко розчинна у хлороформі.
Натрію саліцилат – білий кристалічний порошок або дрібні лусочки без запаху солодкувато-соленого смаку. Легко розчинний у воді, помірно розчинний у 96% спирті.
Добування
 |
Кислоту саліцилову одержують карбоксилюванням фенолу за реакцією Кольбе-Шмідта:
Випарену досуху суміш фенолу та еквівалентної кількості гідроксиду натрію нагрівають в автоклавах (130°С) з діоксидом вуглецю під тиском 450-500 кПа (4,5-5 атм). Продукт реакції розчиняють у воді, підкисляють соляною кислотою і виділену кислоту саліцилову перекристалізовують.
 |
Натрію саліцилат одержують, випарюючи досуху розчин саліцилової кислоти, нейтралізованої еквівалентною кількістю карбонату або гідрокарбонату натрію:
Тотожність
Для ідентифікації кислоти саліцилової і натрію саліцилату використовують в якості реактиву розчин феруму (ІІІ) хлориду. Однак на відміну від бензойної саліцилова кислота утворює синьо-фіолетове забарвлення, яке зникає при додаванні невеликої кількості хлоридної кислоти і не зникає в присутності оцтової кислоти:
 |
Тотожність натрію саліцилату встановлюють за іоном натрію (забарвлення безбарвного полум’я пальника в жовтий колір) і за виділенням саліцилової кислоти після нейтралізації розчину препарату розведеною нітратною кислотою. Виділений осад відфільтровують, промивають водою, сушать та ідентифікують за температурою плавлення (156-161°С).
Кількісне визначення
 |
1. Алкаліметрія, пряме титрування. В якості розчинника використовують спирт (так як препарат погано розчинний у воді). Спирт попередньо нейтралізують за фенолфталеїном, потім розчиняють наважку препарату і титрують 0,1 н розчином гідроксиду натрію з тим самим індикатором:
 |
2. Натрію саліцилат, кількісно визначають методом нейтралізації титрованим розчином хлоридної кислоти, використовуючи змішаний індикатор (суміш рівних кількостей метилового оранжевого і метилового синього). Титрування здійснюють в присутності ефіру, так як виділена кислота саліцилова змінює рН водного розчину до 2,5-3,0. Це приводить до зміни забарвлення індикатора до настання еквівалентної точки. Присутність ефіру запобігає цьому явищу, так як він витягує виділену саліцилову кислоту:
Зберігають саліцилову кислоту і натрію саліцилат в добре закупореній тарі.
Застосування
Саліцилову кислоту застосовують ззовні в якості антисептичного і кератолітичного засобу. Натрію саліцилат здійснює протиревматичну, протизапальну, болезаспокійливу та жарознижуючу дію.
Кислота ацетилсаліцилова (Acidum acetylsalicylicum)
Саліциловий естер оцтової кислоти
Фізичні властивості
Кислота ацетилсаліцилова – безбарвні кристали або білий кристалічний порошок без запаху або зі слабким запахом, слабкокислого смаку. Температура плавлення 133-138˚С. Препарат практично нерозчинний або мало розчинний у воді, але легко розчиняється в лугах, спирті та інших органічних розчинниках.
Добування
 |
Кислота ацетилсаліцилова утворюється за рахунок взаємодії фенольного гідроксилу кислоти саліцилової з оцтовою кислотою (ацетилхлоридом). Водовіднімаючим засобом служить безводний цинку хлорид :
Тотожність
 |
Для випробування тотожності препарату використовують реакцію гідролізу в кислому або лужному середовищі з наступною ідентифікацією продуктів гідролізу. Кислоту ацетилсаліцилову піддають гідролізу в лужному середовищі:
 |
Потім підкислюють розведеною сульфатною кислотою і спостерігають утворення білого кристалічного осаду саліцилової кислоти:
До фільтрату, що містить оцтову кислоту, додають спирт і концентровану сульфатну кислоту – утворюється оцтовоетиловий ефір з характерним запахом:
 |
Саліцилову кислоту, що міститься в осаді, ідентифікують за допомогою феруму (ІІІ) хлориду за утворенням фіолетового забарвлення.
Кислоту ацетилсаліцилову можна також піддати і кислому гідролізу. При додаванні концентрованої сірчаної кислоти і води відчувається запах оцтової кислоти. Якщо додати до суміші розчин формальдегіду, то з’явиться рожеве забарвлення (кольорова реакція на саліцилову кислоту).
Кількісне визначення
 |
Для кількісного визначення кислоти ацетилсаліцилової ДФ Х рекомендує метод, що грунтується на нейтралізації препарату без попереднього гідролізу. Препарат розчиняють у нейтралізованому і охолодженому до 8-10˚С спирті та титрують 0,1 н. розчином натрію гідроксиду, індикатор – фенолфталеїн:
Кислота ацетилсаліцилова Натрієва сіль кислоти ацетилсаліцилової
Зберігання
Кислоту ацетилсаліцилову зберігають в добре закритій тарі. Такі умови зберігання запобігають процесу гідролізу препарату. Кислота ацетилсаліцилова гідролізує у водних розчинах і при зберіганні в вологому місці.
Застосування
За фармакологічною дією препарат схожий з вихідним продуктом синтезу – кислотою саліциловою. Вона утворюється в результаті поступового гідролізу кислоти ацетилсаліцилової. Кислоту ацетилсаліцилову застосовують внутрішньо в якості протиревматичного, протизапального, болезаспокійливого і жарознижуючого засобу.
Фенілсаліцилат (Phenylii salicylas)
Феніловий естер саліцилової кислоти
Фізичні властивості.
Фенілсаліцилат – білий кристалічний порошок або дрібні безбарвні кристали зі слабким запахом. Температура плавлення 42-43˚С. Препарат практично нерозчинний або мало розчинний у воді, але добре розчиняється в лугах, спирті та інших органічних розчинниках.
Добування
Фенілсаліцилат одержують, нагріваючи суміш саліцилату натрію, феноляту натрію і трихлороксиду фосфору (V):
 |
Фенілсаліцилат
Тотожність
 |
Для випробування тотожності препарату використовують реакцію гідролізу в кислому або лужному середовищі з наступною ідентифікацією продуктів гідролізу. При додаванні до фенілсаліцилату концентрованої сульфатної кислоти і води відчувається запах фенолу :
Саліцилову кислоту, яка виділилася, ідентифікують за утворенням рожевого забарвлення від додавання розчину формальдегіду.
Фенілсаліцилат відрізняється від кислоти ацетилсаліцилової наявністю в молекулі незаміщеного фенольного гідроксилу. Тому цей препарати можна ідентифікувати за утворенням фіолетового забарвлення після додавання до водного чи спиртового розчинів краплини розчину феруму (ІІІ) хлориду. Кислота ацетилсаліцилова, що містить домішки саліцилової кислоти, цієї реакції не дає.
Кількісне визначення
Для кількісного визначення фенілсаліцилату використовують реакцію лужного гідролізу. Для цього беруть надлишок 0,5 н розчину натрію гідроксиду і гідролізують препарат при нагріванні на киплячій водяній бані. Надлишок титрованого розчину лугу відтитровують 0,5 н розчином хлоридної кислоти. Надлишок лугу і утворені при гідролізі фенілсаліцилату феноляти (фенолят натрію і фенолят саліцилату натрію) титрують з індикатором бромкрезоловим пурпуровим:
 |
Саліцилат натрію
Фенол
Зберігання
Фенілсаліцилат зберігають в добре закритій тарі і оберігають від дії світла. Такі умови зберігання запобігають процесу гідролізу препарату.
Застосування
Фенілсаліцилат застосовують внутрішньо в якості антисептичного засобу при захворюваннях кишківника і сечових шляхів.
Питання для самоконтролю
1. Як можна одержати складні ефіри саліцилової кислоти?
2. Запропонуйте спосіб ідентифікації кислоти ацетилсаліцилової.
3. Як можна визначити саліцилову кислоту, яка утворилася внаслідок лужного гідролізу кислоти ацетилсаліцилової?
4. Запропонуйте реакцію якою можна розрізнити фенілсаліцилат і кислоту ацетилсаліцилову.
5. Запропонуйте кількісне визначення для фенілсаліцилату.
6. Яка сполука утвориться в результаті гідролізу аспірину (ацетилсаліцилової кислоти) в організмі?
Тестові завдання
1. Ацетилсаліцилова кислота є:
А) простим ефіром по гідроксогрупі саліцилової кислоти;
В) складним ефіром по карбоксильній групі саліцилової кислоти;
С) складним ефіром по гідроксогрупі саліцилової кислоти;
D) внутрішнім складним ефіром (лактоном).
2. Фенілсаліцилат – це:
А) феніловий ефір саліцилової кислоти;
В) метиловий ефір саліцилової кислоти;
С) ангідрид саліцилової кислоти;
D) етиловий ефір саліцилової кислоти.
3. Фенілсаліцилат можна ідентифікувати::
А) розчином аргентуму нітрату;
В) реактивом Фелінга;
С) розчином феруму (ІІІ) хлориду;
D) розчином феруму (ІІІ) хлориду після омилення.
4. Ацетилсаліцилову кислоту визначають кількісно методом алкаліметрії, при температурі не більше 20˚С, тому що:
А) при вищій температурі реакція не протікає;
В) при вищій температурі відбувається декарбоксилювання;
С) при вищій температурі ацетилсаліцилова кислота ізомеризується;
D) при вищій температурі може протікати омилення.
ОРГАНІЧНІ ФАРМАЦЕВТИЧНІ ПРЕПАРАТИ – ПОХІДНІ АРОМАТИЧНИХ АМІНІВ
Найпростішим ароматичним аміном є анілін, який має здатність знижувати температуру тіла, але є дуже токсичним і в медичній практиці не застосовується.
 |
Як жарознижувальний препарат використовується ацетанілід:
Він менш токсичний, але при тривалому застосуванні також спричиняє отруєння:
 |
Ацетанілід Анілін п-Амінофенол
п-Амінофенол менш токсичний і легко виводиться з організму.
В результаті вивчення фармакологічної дії похідних п-амінофенолу було синтезовано малотоксичні лікарські засоби парацетамол і фенацетин. Створення нових лікарських засобів на основі дослідження продуктів перетворення аніліну в організмі відомо під назвою „принцип фенацетину”.
Ксикаїн (Xycainum)
Лідокаїн (Lidocainum)
Діетиламіно-2,6-диметилацетаніліду гідрохлорид
Фізичні властивості
Ксикаїн – білий або жовтуватий гіркий порошок,легко розчинний уу спирті, воді, хлороформі, нерозчинний в ефірі.