Аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин – делагил и плаквенил) имеют противовоспалительный и иммунодепрессивный эффект
Монотерапия гидроксихлорохином не замедляет рентгенологическое прогрессирование поражения суставов, но положительно влияет на клинические проявления заболевания. Применяют у пациентов с низкой активностью РА и отсутствием факторов риска неблагоприятного прогноза
Побочные эффекты:
1. Изменения со стороны системы кроветворения (лейкопения, апластическая и гемолитическая анемия, тромбоцитопения).
2. Сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, снижение проводимости и сократимости миокарда.
3. Офтальмологические расстройства (ксантохромия).
4. Шум в ушах, тугоухость, дерматит, алопеция, депигментация, поседение волос.
5. Аллергические реакции.
Постоянный прием препарата требует осмотра офтальмологом не реже одного раза в 6 месяцев, контроля клеточного состава крови.
Противопоказания:
1. Детский возраст.
2. Беременность.
3. Кормление грудью.
Метотрексат (МТ) – цитостатический препарат из группы антиметаболитов.
Механизм действия МТ:
1.Угнетает фермент дегидрофолатредуктазу, нарушает синтез пуриновых нуклеотидов и их производных, что приводит к нарушению синтеза ДНК и делению клеток.
2.Метаболиты МТ воздействуют на «дистальные» фолатзависимые ферменты, что ведет к высвобождению аденозина, проявляющего антивоспалительную активность.
МТ – препарат выбора при серопозитивном РА. Назначают дробно 3 раза в неделю по 2,5 мг с интервалом в 12 часов или вся доза принимается в один прием 1 раз в неделю.
Такая схема обусловлена особенностями его обмена – метаболиты МТ обнаруживаются внутриклеточно в тканях в течение 7 дней и более после однократного приема.
Эффективность МТ оценивается спустя 4-8 недель. При отсутствии эффекта дозу МТ постепенно увеличивают на 2,5 мг, доводя до суммарной недельной 25 мг/нед. О неэффективности МТ говорят в случае отсутствия эффекта при дозе 25 мг/нед в течение 3 месяцев.
В день приема МТ НПВП заменяют на глюкокортикоиды в низких дозах. С целью снижения побочных эффектов больным назначается фолиевая кислота в дозе не менее 1 мг/сутки через 24 часа после приема. На фоне приема МТ нежелательны прием алкоголя или пищевых продуктов, содержащих кофеин.
Побочные эффекты МТ:
1. Язвенный стоматит.
2. Интерстициальный пневмонит.
3. Нарушение функции печени.
4. Лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
5. Бесплодие, развитие аномального плода.
6. Снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям, обострение хронических очагов инфекции.
С целью диагностики развития побочных эффектов рекомендовано проводить тщательный мониторинг состояния периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов, и гемоглобина: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение 1 месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии – 1 раз в 1-2 недели), активности печеночных ферментов, функции почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки).
Противопоказания:
1. Лейкопения, анемия.
2. Поражения печени.
3. Почечная недостаточность.
4. Беременность.
5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки.
6. Опасно сочетать с приемом непрямых антикоагулянтов, сульфаниламидов и амиодарона.
Лефлуномид(«Арава»)
По химической структуре является синтетическим производным изоксазола.
Механизм действия лефлуномида:
1. Ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу, участвующий в синтезе пиримидина, необходимого для обмена ДНК, уменьшение его запасов в клетке, что приводит к угнетению клеточного цикла и антипролиферативному действию на иммунокомпонентные клетки, особенно активированные Т-лимфоциты.
2. Антивоспалительный эффект обусловлен действием на фермент циклооксигеназу, которая ответственна за выработку провоспалительных простагландинов.
3. Опосредованно блокирует фактор некроза опухоли.
4. Подавляет экспрессию матричной металопротеазы 1, которая активно участвует в деструкции костной ткани при РА и других воспалительных артритах.
Таким образом, лефлуномид является иммуномодулятором с противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью.
Препарат назначается при серопозитивном и серонегативном вариантах РА.
Препарат выпускается в таблетках по 100 мг, 20 мг и 10 мг.
Схема назначения: по 100 мг в первые 3 дня, в последующие – по 20 мг в сутки. При возникновении побочных эффектов в результате длительного применения дозу можно уменьшить до 10 мг.
Эффективность и переносимость Аравы сопоставима с метотрексатом.
Клинико-лабораторный эффект оценивается через 3-8 недель, максимум – через 3-4 месяца. К концу 4-го месяца положительный эффект выявляется у 64,5% больных РА.
Побочные эффекты лефлуномида:
1. Поражение желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея.
2. Обратимое выпадение волос.
3. Кожные проявления: сыпь, стоматит.
4. Анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз.
5. Повышение печеночных ферментов.
Противопоказания:
1. Заболевания печени.
2. Алкоголизм.
К преимуществам лефлуномида можно отнести его способность не угнетать неспецифическую иммунную защиту, вследствие чего при его приеме не повышается частота интеркуррентных инфекций. Это связано с тем, что препарат не действует на клетки с нормальным метаболизмом.
Важной особенностью препарата является отсутствие, в отличие от метотрексата и сульфасалазина, миелосупрессивного эффекта, что не требует столь жесткого гематологического мониторинга.
Сульфасалазин– препарат базисной терапии с противовоспалительным и противомикробным эффектами.
Механизм действия сульфасалазина:
1. В стенке кишки диссоциирует на 5-аминосалициловую кислоту (с ней связаны противовоспалительные свойства) и сульфапиридин (обладает противомикробной бактериостатической активностью в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки).
2. Предполагаемый механизм – ингибиция ядерного фактора транскрипции В, который регулирует транскрипцию генов многих медиаторов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, а также подавлении синтеза ФНО – α посредством индукции апоптоза макрофагов.
Эффективен у пациентов всех возрастных групп, независимо от длительности болезни и наличия РФ. Применяют по 0,5-1,0 г 2-4 раза в сутки. Начинают с минимальной дозы (500 мг), постепенно доводя до 2 г/сут. При улучшении клинико-лабораторных показателей переходят на поддерживающую дозу. Эффект оценивается спустя 4-8 недель.
Для ранней диагностики развития осложнений осуществляют: контроль картины крови первые 3 месяца 1 раз в 2-4 недели, затем каждые 3 месяца.
Побочные эффекты:
1. Поражение ЖКТ: рвота, диарея, боли в животе, диспепсия.
2. Поражение ЦНС: головная боль, лихорадка, головокружение.
3. Фотосенсибилизация, крапивница, кожный зуд.
4. Бесплодие, олигоспермия.
5. Редко развивается «сульфасалазиновый» синдром: лихорадка, сыпь, нарушение функции печени.
Противопоказания:
1. Гиперчуствительность к сульфасалазину.
2. Печеночная или почечная недостаточность.
3. Анемия.
4. Кормление грудью.
5. Дети до 5 лет.
Хотя все базисные средства уменьшают клинические проявления заболевания, однако только в отношении метотрексата, лефлуномида (Аравы) и сульфосалазина доказана способность замедлять рентгенологическое прогрессирование РА.
При продолжительности приема от 6 до 12 месяцев эффект сравним у всех 3 препаратов. При более продолжительном приеме эффективность лефлуномида возрастает, в то время как сульфасалазина остается на прежнем уровне.
При назначении препарата на поздней стадии РА наибольший эффект достигается при назначении лефлуномида и несколько меньший при приеме МТ и сульфасалазина.
Препараты золота
Кризотерапия является методом выбора у пациентов, имеющих противопоказания на назначение метотрексата, лефлуномида.
Тауредон (ауротиомалат натрия) –препарат золота для внутримышечного введения. Содержание золота не менее 44,5%.
В организме человека золото наиболее активно накапливается в почках, надпочечниках и РЭС. В синовиальной жидкости уровень золота составляет 50% сывороточной концентрации. В процессе кризотерапии золото преимущественно локализуется в синовиальной мембране, причем более активно в воспаленном суставе (в 2,5 раза выше), чем в невоспаленном.
Механизмы действия солей золота до конца не выяснены.
1. Имеются данные о влиянии на многие процессы, лежащие в основе иммунопатогенеза РА. Клетками – мишенями для солей золота являются макрофаги и эндотелиальные клетки, которые тормозят высвобождение цитокинов.
2. Молекулярные механизмы связывают с ингибицией активации ядерного фактора транскрипции (NK-kB), регулирующего экспрессию генов «провоспалительных» цитокинов.
3.Отмечен антибактериальной эффект кризотерапии в отношении возбудителей туберкулеза, дифтерии, стрептококков, спирохет.
Лечение тауредоном состоит из 3 фаз:
I. Пробная фаза: определение переносимости препарата, подбор дозы.
II. Фаза насыщения.
III. Фаза поддерживающей терапии.
Лечение начинают с пробной дозы 10 мг в первую неделю, во вторую - 20 мг, в третью - 50 мг. Эта доза вводится 1 раз в неделю до достижения суммарной дозы золота 1,6-2 г. В случае достижения клинического эффекта переходят к поддерживающей терапии по 50 мг 1 раз в неделю, либо 100 мг 1 раз в месяц.
Оценка эффективности препарата осуществляется через 6-8 месяцев.
Развитие ремиссии отмечается у 15%, положительный эффект – в 70-80% случаев.
Побочные эффекты кризотерапии развиваются в 30% случаев:
1. Дерматит, стоматит.
2. Поражение почек.
3. Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, панцитопения.
4. Редко поражение ЦНС (энцефалопатия), легких, ЖКТ (энтероколит, холестатическая желтуха), глаз (отложение золота в роговице и хрусталике.
Противопоказания к кризотерапии:
1. Заболевания почек.
2. Нарушение гемопоэза.
3. Беременность, лактация.
4. Туберкулез.
5. Поливалентная аллергия.
6. Повышенная чувствительность к солям золота.
Комбинации базисных препаратов:
Метотрексат + плаквенил
Метотрексат + сульфасалазин
Метотрексат + сульфасалазин + плаквенил
Метотрексат + лефлюномид.
Данные комбинации используются при высокой активности РА, плохом прогнозе, недостаточном эффекте отдельных базисных препаратов.