В діагностиці гострого лейкозу у дітей
| „Маски” переважно цитопенічні | „Маски”, пов’язані переважно з гіперпластичним ураженням органів |
| Апластична анемія Гемолітична анемія Тромбоцитопенічна пурпура Геморагічний васкуліт Скарлатина Краснуха Гостра дизентерія Черевний тиф Глистна інвазія Грип Ангіна Сепсис Пневмонія | Гостра ревматична лихоманка Лімфаденіт Епідемічний паротит Вірусний гепатит Травма Туберкульозний спондиліт Туберкульозний коксит Інфекційний мононуклеоз Бруцельоз Гострий апендицит Лімфогранулематоз Пухлина середостіння Тимома |
Період розпалу. Характеризується поєднанням основних синдромів: а)проліферативний; б)анемічний; в)геморагічний; г)нейротоксичний; д)ураження кісткової системи і інших систем оранізму.
Проліферативний синдром включає збільшення периферичних лімфатичних вузлів і іноді лімфатичних вузлів середостіння. Найчастіше спостерігається генералізоване збільшення периферичних лімфатічних вузлів, серед них найчастіше збільшені передні і задньошийні, підщелепні, рідше – пахвові і пахові. Розміри лімфатичних вузлів варіюються від 0,5-1 до 6-8 см, але, як правило, вони утворюють конгломерати – щільні, безболісні (якщо немає інфекційних ускладнень).
Паралельно із збільшенням лімфатичних вузлів спостерігається збільшення печінки і селезінки, які при пальпації мають щільну консистенцію і гладку поверхню.
Іноді у дітей з гострим лейкозом буває виражений симптомокомплекс Мікуліча – симетричне припухання слізних і слинних залоз внаслідок проліферації в них лімфатичної тканини. Анемічний синдром характеризується блідістю шкірних покривів і слизових оболонок, ослабленням тонів серця, наявністю систолічного шуму, млявістю, слабкістю, головним болем. Наявність даного синдрому обумовлена розвитком і наростанням анемії.
Геморагічний синдром є характерною ознакою гострого лейкозу і виявляється крововиливами на шкірі, слизових оболонках, носовими кровотечами, кровотечами з ШКТ у вигляді мелени, рідше – гематурією. Поява даного синдрому обумовлена виникненням тромбоцитопенії і порушенням процесу згортання крові. Ураження кісткової системи у хворих гострим лейкозом проявляється у вигляді летючого болю в суглобах. Ураження кісткової системи обумовлено появою вогнищ деструкції в кістках черепа, трубчастих кістках, кістках тазу, ребрах, хребті.
Нейролейкоз – це наявність проліфератів лейкозних клітин в оболонках головного, спинного мозку, в речовині мозку, в нервових стовбурах і в гангліях вегетативної нервової системи. Він є наслідком метастазування бластних клітин в центральну нервову систему.
Припускають два шляхи проникнення лейкозних кліток в ЦНС:
- контактний – з кісток черепа і хребта на тверду мозкову оболонку, черепні і спинно-мозкові нерви;
- діапедезний – з переповнених судин м'якої оболонки в ліквор і в речовину мозку по навколосудинних просторах.
Клінічно нейролейкоз характеризується симптомами менінгоенцефаліта, ураженням черепно-мозкових нервів, корінців і периферійних нервів. Зокрема, у дитини спостерігається загальмованість, сонливість, головний біль, блювання, ригідність м'язів потилиці і позитивний симптом Керніга, іноді парези і паралічі, знижується зір і інші симптоми.
Крім того, в період розпалу захворювання нерідко відзначається ураження кишківника, нирок, органів дихання у зв'язку з виникненням специфічних інфільтратів в цих органах. Спостерігається також зниження показників імунологічної реактивності, зміни в співвідношенні різних субпопуляцій лімфоцитів і їх функціональної активності. Клінічно це виявляється наявністю тривалості персистуючої інфекції, викликаної умовно-патогенними мікроорганізмами.
ДІАГНОСТИКА
Підтверджують обов'язковим дослідженням периферійної крові і пунктату кісткового мозку (мієлограми).
План обстеження хворого на лейкоз:
1) Гематологічний аналіз крові
2) Біохімічний аналіз крові (функція нирок, печінки)
3) Спинномозкова пункція (при необхідності комп’ютерна томографія головного мозку)
4) УЗД ділянок збільшених лімфовузлів, органів черевної порожнини, позаочеревного простору, яєчок, малого тазу
5) Рентгенографія грудної клітини, ЕКГ, ЕхоКГ
6) Огляд окуліста, невролога, ЛОР (очне дно, додаткові синуси носу, стан ЦНС)
7) Мієлограма – пункція кісткового мозку
Зміни гемограми при гострому лейкозі:
1) Червоний росток — нормохромна анемія арегенераторного характеру (без ретикулоцитозу)
2) Білий росток:
· кількість лейкоцитів від лейкопенії до гіперлейкоцитозу
· в лейкоцитарній формулі – бласти, нейтропенія, лейкемічний провал (hiatus leukemicus)
3) Тромбоцитарний росток – тромбоцитопенія
4) Різко прискорена ШОЕ
Дослідження кісткового мозку:
1) Цитологічне дослідження
2) Цитохімічне – визначення за допомогою цитохімічного фарбування приналежність клітин до певної лінії диференціювання (реакції на мієлопероксидазу, кислу фосфатазу, глікоген, судан чорний)
3) Імунофенотипування – використання панелі моноклональних антитіл до кластерів диференціювання (Т чи В лінії лейкемічного клону)
4) Цитогенетичні і молекулярно-генетичні методи – стан хромосомного апарату (кількість хромосом і їх структурні зміни – транс локації, інверсії, делеції.
ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА
Гострий лейкоз необхідно диференціювати від лейкемоїдних реакцій при важких бактеріальних інфекціях, лікарській хворобі, отруєннях. На відміну від лейкозу у таких хворих не спостерігається вираженого проліферативного синдрому, ураження кісток, в кістковому мозку і периферійній крові, як правило, присутні в тому або іншому ступені всі перехідні елементи між бластами і зрілими формами. Іноді деякі утруднення викликає диференціація гострого лейкозу від інфекційного мононуклеозу, інфекційного лімфоцитозу. Клінічна картина в більшості випадків дозволяє диференціювати ці хвороби (ангіна, лихоманка, гепатоспленомегалія, болючість при пальпації і збільшення лімфатичних вузлів типові для мононуклеозу), але остаточну думку виносять все ж таки на підставі морфології: рясна базофільна цитоплазма, відсутність характерних для лейкозу змін ядра дозволяють діагностувати мононуклеоз. У всіх сумнівних випадках необхідно робити мієлограму, яка показана при будь-яких анеміях невідомого генезу, тромбоцитопеніях, панцитопеніях, гепатоспленомегаліях, генералізованому збільшенні лімфатичних вузлів.
ЛІКУВАННЯ
Лікування ГЛЛ (неВ-зрілоклітинні варіанти ГЛЛ – морфологічні варіанти L1 і L2) проводиться шляхом здійснення протокольної поліхіміотерапії, обсяг якої залежить від групи ризику за даним захворюванням, яка визначається у хворого у відповідності до прогностичних факторів. Важливими для прогнозу факторами є вік хворого, об’єм пухлинної маси (за початковим рівнем лейкоцитів крові), наявність прогностично несприятливих цитогенетичних аномалій t(9;22) і t(4;11) та їх молекулярно-генетичних еквівалентів, а також обов’язково оцінюється характер відповіді на ініціальне лікування (кліренс лейкемічних клітин з периферичної крові та кісткового мозку на перших етапах виконання протокольної хіміотерапії). За комбінацією цих факторів розрізняють 3 основні прогностичні групи – низького, середнього і високого ризику.
| Циклофосфамід Преднізолон |
|
| Аспарагіназа Цитозар 6-Меркаптопурин Вінкристін |
Рубоміцин
Адріамицин
Метотрексат
Аметоптерин
Даунобластин
Максимально повне знешкодження, ерадикація лейкозних клітин досягається використанням програм лікування, які включають препарати різної направленості дії, впливаючи на лейкозні клітини, що знаходяться на різних фазах мітотичного циклу.
Встановлено, що мітотичний цикл клітин людини складається з чотирьох основних фаз: G1 – пресинтетичної, S – синтезу ДНК, G2 – премітотічної і М – мітозу. Дочірні клітки, що утворюються, починають знову ділитися і входять в клітинний цикл або залишаються поза циклом у фазі спокою (G0). На G1 припадає 30-40% часу циклу, на S – 30-50%, на G2 – 5-10% і на М-фазу – 10% часу циклу.
Більшість відомих протилейкозних препаратів впливають, в основному, на популяцію лейкозних клітин, які діляться, тоді як багато лейкозних клітин знаходяться поза генераційним циклом. Так, за існуючими даними, в G0 фазі знаходиться від 20-80 до 83-97% усіх лейкозних клітин. Тому, для успішного лікування хворих гострим лейкозом важливе раціональне поєднання, одночасне і послідовне, хіміопрепаратів, що впливають на клітки в різні фази клітинного циклу.
У фазі G1 і синтезу ДНК (S-фаза) найбільш активними є препарати, що беруть участь в синтезі ДНК, що приводить до швидкої загибелі клітин – рубоміцин, адріаміцин, метотрексат, аметоптерін, даунобластін. У фазі синтезу ДНК діють аспарагіназа, цитозар/цитатарабін, меркаптопурін, вінкрістін.
У фазі мітозу найбільш активними є циклофосфамід, преднізолон. Ці ж препарати впливають на клітини, що знаходяться у фазі спокою (G0).
Крім того, виявилось, що прийом протилейкемічних препаратів в деяких випадках змінюють клітинний цикл. Тому, в даний час висунута концепція синхронізуючої терапію при гострому лейкозі. Суть її полягає в тому, щоб спробувати довести лейкозні клітини до єдиної функціональної стадії, а потім діяти на них у фазі найбільшої чутливості до препаратів. Безумовно, це завдання вкрай складне і поки ще далеке від вирішення. Але, вже накопичений досвід вказує на можливість досягнення, хоч і частково, тимчасової синхронізації під впливом застосування цитостатичних засобів.
Лікувальний протокол гострого лімфобластного лейкозу складається з Індукції – Протокол I та I’, консолідації – Протокол М або mM (останній у 2 варіантах в залежності від дози метотрексат (далі МТХ) 1 г/м2 або 2 г/м2) та реіндукції – Протокол II і Протокол III (за основу лікувального протоколу прийняті оригінальний протокол ALL-BFM-2000, ALL IC-BFM-2002 і модифікація оригінального протоколу ALL-BFM-95 у залежності від досвіду і можливостей кожного зі спеціалізованих гематологічних стаціонарів), при цьому (NB!) використання Протоколу М з дозою Метотрексату 5 г/м2 можливе тільки при наявності відповідного лабораторного обладнання для динамічного контролю його рівню у сироватці крові. Протокольне лікування згідно BFM (Берлін, Франкфурт, Мюстер) є основою для національних протоколів більшості Європейських країн, в т.ч. України.
Лікування пацієнтів (див. додаток) групи високого ризику передбачає виконання інтенсивних елементів (блоків) хіміотерапії у якості консолідації/реіндукції ремісії (блоки HR1, HR2 і HR3 – загалом 3 або 6 блоків у залежності від варіанту протокольної схеми), що є можливим тільки для стаціонарів, які мають відповідну інфраструктуру і досвід подібної терапії. Обов’язковим елементом лікувального протоколу є підтримуюча терапія з застосуванням оральних цитостатиків. З моменту початку лікування і до закінчення інтенсивної фази терапії хворі отримують профілактичні (або лікувальні у випадку ініціального ураження ЦНС) інтратекальні введення хіміопрепаратів. Загальний період хіміотерапії першої лінії становить при неВ-зрілоклітинному лімфобластному лейкозі 2 роки з моменту її початку.
Деяким групам пацієнтів (при Т-клітинному лейкозі, при нейролейкемії, а також при використанні 1г МТХ у Протоколі М) проводиться профілактичне/терапевтичне опромінення головного мозку у дозах 12-24 Гр у залежності від наявності ознак первинного специфічного нейроураження, групи ризику і обсягу вже застосованої профілактичної терапії ЦНС.
Контроль відповіді на лікування здійснюється шляхом регулярних пункцій кісткового мозку, вивчення картини ліквору в динаміці, оцінки клінічних проявів. При ліквідації усіх проявів проліферативного синдрому, відсутності лейкемічних клітин у лікворі та при наявності < 5% бластних клітин у пунктаті кісткового мозку констатується ремісія захворювання. Якість ремісії можна контролювати шляхом вивчення мінімальної резидуальної хвороби молекулярно-генетичним або імуноцитологічним методами.
У пацієнтів з вкрай несприятливим прогнозом (наявність несприятливих хромосомних аномалій, комбінація ряду прогностично загрозливих факторів і погана відповідь на стандартний обсяг хіміотерапії) показано проведення алогенної трансплантації у першій ремісії захворювання: абсолютно показаною є алогенна трансплантація кісткового мозку при наявності несприятливих хромосомних аномалій t(9;22) і t(4;11), а також при комбінації декількох несприятливих факторів, включаючи Т-клітинний фенотип, погану відповідь на ініціальну преднізолонову профазу, і, безумовно, при відсутності повної гематологічної ремісії після завершення I фази Протоколу I.
Лікування рецидиву ГЛЛ (неВ-зрілоклітинного) здійснюється у залежності від прогностичних характеристик рецидиву (час його виникнення, імунофенотип, локалізація) і може включати тільки поліхіміотерапевтичний протокол, або його комбінацію з ауто- чи аллотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин у другій ремісії захворювання (основою лікування є сучасний протирецидивний протокол Rez-ALL-BFM-2003). Компонентами хіміотерапевтичного протоколу є блоки F1, F2, R1 і R2, а також Протокол II-Ida. Радикальне лікування рецидиву ГЛЛ може проводитись тільки у центрах, що мають відповідну інфраструктуру і досвід виконання високодозової інтенсивної хіміотерапії онкогематологічних захворювань.
Лікування В-зрілоклітинного ГЛЛ(морфологічний варіант L3) проводиться ідентично лікуванню IV стадії неходжкінської В-зрілоклітинної лімфоми (див. Принципи лікування злоякісних неходжкінських лімфом дитячого віку.
Загальний лікувальнй план для дітей з ГЛЛ
| ГРН ГСР | Протокол І | Протокол М | Протокол ІІ | Підтримуюча терапія |
| ГВР | Протокол І | НR - блоки | Протокол ІІ | Підтримуюча терапія |
Опромінення ЦНС 12 Гр
ЦНС+ 24 Гр
В залежності від типу Протоколу, який використовується, застосовуються mM (з МТХ в дозі 1 чи 2 г/м2) або M-протокол, Протокол III (№2 або №3) замість Протоколу II, проводиться або не проводиться профілактичне опромінення головного мозку.
ГЛЛ ІК БФМ 2002
*Окремі показання
** Протокол І′(DNR 30 mg/m2 ´ 2 тільки для пацієнтів ГСР з В-лінійним ГЛЛ)
*** В-лінійний ГЛЛ: МТХ 2 g/m2 / 24 год. Т-ГЛЛ: МТХ 5 g/m2 / 24 год.
√ЦНС-статус 1/2: проф. РТ = 12 Гр ЦНС-статус 3: лікув. РТ = 12 – 18 Гр (у залежності від віку)