Л.6.2 Производственные операции
Л.6.2.1 На этапе разработки не всегда можно провести валидацию методик. Из-за этого трудно заранее установить многие критические технологические параметры и методы их внутрипроизводственного контроля. В этих случаях критические параметры выбираются по аналогии. Ключевой персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному
обновлению на основе накопленного опыта.
Л.6.2.2 Расчет выхода продукции является одной из основных составляющих производственных операций. Необходимо постоянно проводить сравнение действительного и теоретического выхода и
исследовать причины любых существенных отклонений.
Л.6.2.3 Инактивация/удаление вирусов и/или других биологических примесей, при возможности должна проводиться в объеме не меньшем, чем это принято для зарегистрированных лекарственных препаратов. Инструкции по методике очистки должны быть четкими и должны разрабатываться с учетом недостаточности информации о токсичности лекарственного препарата, предназначенного для клинического исследования. В тех случаях, когда процессы (например, смешивание) не прошли валидацию, необходимо проводить дополнительные испытания контроля качества.
Л.7 Требования, предъявляемые к препарату сравнения
Л.7.1 В клинических исследованиях, когда исследуемый лекарственный препарат сравнивается с зарегистрированным препаратом, необходимо обеспечить целостность и качество препарата сравнения (лекарственной формы, упаковочных материалов, условий хранения и прочее). Если необходимо провести существенные изменения лекарственного препарата, объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на его исходные качественные характеристики.
Л.7.2 Срок годности препарата сравнения, указанный на оригинальной упаковке, был определен для данной упаковки, и не может быть таким же для переупакованного препарата. Поэтому спонсор обязан, руководствуясь природой препарата, характеристикой упаковки и условиями, в которых будет храниться этот препарат, определить подходящий срок годности и указать его на этикетке. Новый срок годности не может быть более длительным, чем срок годности, указанный на оригинальной упаковке. В отсутствие данных о стабильности препарата или, если стабильность не может быть обеспечена в ходе проведения клинического испытания, новый срок годности не может превышать 25% времени между датой переупаковки и датой истечения прежнего срока годности, или шести месяцев от даты переупаковки препарата.
Л.8 Рандомизационный код
Л.8.1 Необходимо иметь инструкции, в которых четко описаны все операции (формирование, распределение, обращение и хранение) с любым рандомизационным кодом, используемым для упакованных лекарственных препаратов для клинических исследований.
Л.9 Слепой метод
Л.9.1 Необходимо разработать систему, позволяющую точную идентификацию «слепых» препаратов. Эта система, наряду с рандомизационным кодом и рандомизационным списком, должна позволять правильно идентифицировать лекарственный препарат, включая любую необходимую прослеживаемость к коду и номеру серии лекарственного препарата до операции по его слепому разделению.
Л.9.2 Необходимо сохранять образцы «слепых» лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований.
Л.10 Контроль качества
Л.10.1 Поскольку многие технологические процессы не могут быть стандартизованы и валидированы, возрастает роль проведения испытаний конечного продукта на соответствие требованиям спецификации.
Л.10.2 Контроль качества должен уделять особое внимание соответствию тем требованиям спецификации, которые имеют отношение к эффективности лекарственных препаратов, а именно:
- точности терапевтической или разовой дозы (гомогенности, однородности дозирования);
- высвобождению активных веществ (растворимости, времени растворения и тому подобное);
- оценке стабильности (при необходимости, в условиях ускоренного старения и стрессовых условиях), определение предварительных условий хранения и срока годности препарата.
При необходимости, контроль качества должен включать в себя подтверждение соответствия внешнего вида, запаха и вкуса «слепых» лекарственных препаратов.
Л.10.3 Ответственность за сохранность контрольных образцов каждой серии исследуемых лекарственных препаратов несет ответственность предприятие-производитель или импортер, который выпустил эту серию для использования в Республике Казахстан.
Л.10.4 Контрольные образцы должны храниться в первичной упаковке, используемой при испытании, или в упаковке, пригодной для хранения нерасфасованного лекарственного препарата. Образцы сохраняются не менее одного года после окончания срока годности или двух лет после окончания клинических исследований, в зависимости от того, что наступит позднее. В случае если образец хранится не в упаковке, используемой при клиническом исследовании, то для установления правильного срока годности должны быть доступны данные о стабильности при хранении в этой упаковке.